慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)和其他不同病程的急性失代偿期肝硬化

前言
“慢加急性肝衰竭(ACLF)主题月评”是中国慢(加急)性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请,制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开,旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员,或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者,均能有所裨益。
本期月评阐述了失代偿期肝硬化临床病程的类型、诱因、预后及其相关研究,特别是pre-ACLF相关进展。为临床对于pre-ACLF和ACLF的早期诊断及预后提供参考。最后,对本月(2024.05.21-2024.06.20)PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。
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关于作者:
中国慢(加急)性肝衰竭联盟(Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium,Ch-CLIF-C)是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头,由全国15家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队,致力于探索慢加急性肝衰竭(ACLF)的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”(Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE),包含2个大型队列(入组2600的探索队列与入组1370例的验证队列)。
本期责任编辑
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顾闻怡
上海交通大学医学院附属仁济医院住院医师。德国明斯特大学医院科学博士在读,德国法兰克福大学医学博士。上海交通大学医学院附属仁济医院硕士,师从仁济医院消化科李海教授。目前主要研究方向为肝硬化门脉高压及相关并发症与慢加急性肝衰竭。获得德国消化病协会C.A.Elward奖项。以一作或共一在Lancet Regional Health Eur,Journal of Hepatology,Gut,Hepatology,EClinicalMedicine等杂志发表SCI论文12篇,共发表SCI论文56篇,H- index:16。参与PREDICT研究及MICROB-PREDICT研究涉及的所有临床队列数据管理与分析,参与微生物组学及其他多组学的数据分析,参与CATCH-LIFE探索及验证队列的建立。
主题述评
前期欧洲PREDICT研究发表了两篇文章:“The PREDICT study uncovers three clinical courses of acutely decompensated cirrhosis that have distinct pathophysiology”[1]和“PREDICT identifies precipitating events associated with the clinical course of acutely decompensated cirrhosis”[2],前者首次描述了肝硬化急性失代偿患者的4种不同临床病程。除了第一类入院时就被诊断为ACLF的患者以外;其他包括入院后发展慢加急性肝衰竭且短期死亡风险高的患者,称为慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF);第三个临床病程是不稳定型失代偿期肝硬化(UDC),这些患者由于进展的失代偿事件或者新的急性失代偿事件而需要频繁住院,与ACLF前期相比,其死亡风险相对较低;最后,第四个临床病程称为稳定失代偿期肝硬化(SDC),该组患者很少需要住院,并且1年死亡风险非常低。无论以上何种临床病程,肝硬化的急性失代偿的特征是患者健康状况迅速恶化。后者则揭示了肝硬化患者进展或急性失代偿,乃至发展为ACLF的诱因。欧洲的这些研究发现,超过一半的患者没有明确的诱因。而在有明确诱因的患者中,经证实的细菌感染和严重的酒精性肝炎,占所有急性失代偿和慢加急性肝衰竭的诱因的97%。虽然诱因的类型与死亡率无关,但诱因的数量与死亡率有关。针对这些事件的特定预防和治疗策略可能会改善患者的预后(图1)。
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图1. 急性失代偿期肝硬化不同病程中细菌感染、慢加急性肝衰竭和死亡发生数量随事件的变化
在最新的欧盟MICROB-PREDICT项目中,研究小组专注于探究微生物组的变化及所谓的“细菌易位”现象在肝病尤其是ACLF发展中的作用。在许多案例中,尽管没有明确的诱因,肝病患者仍会出现病情恶化,这引起了MICROB-PREDICT研究的高度关注。这种情况下,某些细菌通过“肠漏”现象,即细菌从肠道渗透到本不该到达的其他体部位,引发感染并加剧疾病进程。
目前,对于微生物组在体内不同部位如何、何时与肝硬化的进展,乃至ACLF的发生和相关临床并发症相关联的了解还很有限。因此,MICROB-PREDICT项目旨在通过详细观察和分析微生物组在不同体位的组成及其相关性,深入探索这些关系[3,4]。不仅仅是在进行一项学术研究,更希望通过理解这些模式,开辟新的治疗和预防肝病的策略。
在研究中,MICROB-PREDICT研究小组特别选择了PREDICT研究1300名受试者中的93名具有有效黏膜样本的失代偿期肝硬化患者,通过收集这些患者的血液、唾液和粪便样本,以及通过内镜获取的上下消化道黏膜样本,能够在多个时间点分析微生物组的变化。这些样本分别从11个不同的体位收集,患者根据其疾病阶段——ACLF、pre-ACLF、UDC以及SDC——被分为四个亚组。
研究者利用16S rRNA测序技术,分析揭示了在肝硬化不同病程中微生物组如何随着疾病的进展而发生变化。这一深入研究不仅提供了关于微生物组变化对肝病影响的新见解,也可能指导未来更有效的治疗策略(图2)。
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图2. 研究方法:患者来源,样本的选取和分组以及16S RNA生信分析工具
在这项最新的微生物组研究中,MICROB-PREDICT研究小组取得了一系列引人注目的发现,这些成果对于理解ACLF的发展具有重要的科学和临床价值:
(1)疾病严重性与微生物负荷的关联:随着肝硬化程度的加剧,患者血液中的微生物负荷及其多样性(α多样性)均有所上升。这一现象表明,疾病的严重性与血液中的微生物组成复杂性之间存在正相关。
(2)样本部位的重要性:研究指出,微生物组的α和β多样性显著受到样本部位的影响。这一发现强调了不同体位的微生物环境差异对疾病进程可能具有的关键影响。
(3)特定微生物组成与疾病特征的关联:在较小的肠道区域,如十二指肠和血液中,特定的微生物分类群与临床事件之间显示出直接的关联,这进一步证实了微生物组成与疾病特征之间的紧密联系。
(4)微生物组随时间变化与ACLF的关系:通过对不同时间点的样本进行动态分析,研究团队观察到在发展为ACLF的患者中,微生物组表现出更大的差异性。这可能与细菌从肠道向其他体位的迁移有关,是病情恶化的一个关键因素。
综上所述,这些研究成果不仅强调了在ACLF发展过程中微生物的重要角色,还突显了在预测、诊断和治疗ACLF时考虑微生物组的重要性。特别是在预防肝病进一步恶化方面,这些发现为未来开发针对性治疗策略提供了科学依据。同时,这些研究为理解pre-ACLF和ACLF发展过程的微生物组学基础提供了新的视角,增进了我们对这一复杂疾病机制的理解,并为未来的临床实践指明了方向。
参考文献:
[1] Trebicka J, Fernandez J, Papp M, et.al. PREDICT STUDY group of the EASL-CLIF Consortium. The PREDICT study uncovers three clinical courses of acutely decompensated cirrhosis that have distinct pathophysiology. J Hepatol. 2020 Oct;73(4):842-854. doi: 10.1016/j.jhep.2020.06.013. Epub 2020 Jul 13. PMID: 32673741.
[2] Trebicka J, Fernandez J, Papp M, et.al.; PREDICT STUDY group of the EASL-CLIF CONSORTIUM. PREDICT identifies precipitating events associated with the clinical course of acutely decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2021 May;74(5):1097-1108. doi: 10.1016/j.jhep.2020.11.019. Epub 2020 Nov 20. PMID: 33227350.
[3] Trebicka J, Macnaughtan J, Schnabl B, Shawcross DL, Bajaj JS. The microbiota in cirrhosis and its role in hepatic decompensation. J Hepatol. 2021 Jul;75 Suppl 1(Suppl 1):S67-S81. doi: 10.1016/j.jhep.2020.11.013. PMID: 34039493; PMCID: PMC8973011.
[4] Gu W, Broekhoven A G.C, Van Blerk S et.al. OS-071-YI Variation of the human microbiome across multiple body sites and temporal dynamics in different stages of decompensated cirrhosis. Journal of Hepatology. 2024 Jun 1;80:S47 (EASL 2024 abstract)
近1月ACLF的研究统计及简评
2024.05.21-2024.06.20在PubMed上共在线发表关于ACLF相关文献共17篇,分别涉及诊断及预后、治疗与发病机制等领域,具体分布见下图。
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01
Liu, J., MacNaughtan, J., Kerbert, A. J. C., … Jalan, R. (2024). Clinical, experimental and pathophysiological effects of Yaq-001: a non-absorbable, gut-restricted adsorbent in models and patients with cirrhosis. Gut, 73(7), 1183–1198.(IF=23.0)
简述:本研究旨在评估不被肠道吸收的碳珠吸附剂——Yaq-001在肝硬化和ACLF中的治疗潜力及潜在营养风险。Yaq-001以其卓越的吸附能力,能够有效捕获较大生物学分子物质(如细菌毒素)以及较小分子肠内靶标。研究首先通过构建肝硬化和ACLF模型(胆管结扎术不注射LPS或注射LPS),结果显示,为期2周的口服Yaq-001治疗在改善肠道通透性、减轻肝损伤、抑制纤维化、降低门脉压力、改善脑部和肾脏功能障碍等多方面表现出显著疗效,并显著降低了ACLF模型的死亡率。在肝硬化模型中,Yaq-001可恢复微生物组平衡,并通过减少炎症、细胞死亡、细胞衰老、TLR信号传导等方面起作用。研究者进一步构建早期、进展期肝硬化模型(CCl4诱导6周或12周),为期6周的口服Yaq-001治疗在改善肝功能指标和组织病理学表现方面均取得了显著成效,并在体外肠道类器官实验证实其可显著降低肠道类器官的通透性。最后,一项为期12周的临床试验结果显示,与安慰剂治疗肝硬化患者相比,Yaq-001在临床应用中具有良好的安全性和耐受性。
简评:本研究表明,Yaq-001在动物模型中展现出预防肝硬化进展的潜力,能有效减缓肝损伤和纤维化,并提高ACLF动物的存活率。该研究提出了一种新型治疗策略,即通过非抗生素手段调节肠道微生物及其代谢物,以保护肝脏并减少对其他器官的损害。然而,动物与人类的微生物组有异,这些成果仍需人体临床试验验证。Yaq-001虽在体外显示吸附胆汁酸的能力,但在BDL模型中对胆汁酸水平的影响尚不明确,其确切机制有待进一步研究。ACLF模型中Yaq-001提高生存率的结果需更多研究支持,且当前临床试验仅评估了单一剂量,未来应探索剂量范围以确定最优给药方案。
02
Zhang, X., Hu, Y., Wang, W., … & Zhao, C. (2024). IRGM/Irgm1 increases autophagy to inhibit activation of NLRP3 inflammasome in inflammatory injury induced acute liver failure. Cell death discovery, 10(1), 272. (IF=6.1)
简述:本研究旨在验证IRGM/Irgm1调节自噬抑制NLRP3炎性体激活和促炎细胞因子释放,从而预防或缓解肝衰竭进展的假设。因此,本研究前瞻性地纳入10例乙型肝炎病毒相关的慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者和10名健康对照者,检测两组患者肝内IRGM/Irgm1、NLRP3炎性体(NLRP3、ASC和caspase-1)、自噬相关蛋白(LC3II、P62)和炎症因子(IL-1β、TNF-α)的表达。使用雷帕霉素在急性肝衰竭(ALF)小鼠模型中诱导自噬,进一步研究Irgm1、NLRP3炎性体、自噬相关蛋白和炎症因子的表达。此外采用Irgm1短发夹RNA(shRNA)在脂多糖(LPS)诱导的AML12细胞中敲低Irgm1的表达,以研究Irgm1缺失对自噬和炎症的影响。结果:(1)与对照组相比,HBV-ACLF患者和ALF小鼠模型中,IRGM和自噬相关蛋白(LC3II、P62)表达显著下调,NLRP3炎性体(NLRP3、ASC、caspase-1)的表达显著上调(均P<0.05);(2)雷帕霉素诱导的自噬改善了ALF小鼠肝内NLRP3炎性体的激活,减少了炎症和坏死;(3)Irgm1敲低可降低AML12细胞的自噬,并显著上调NLRP3炎性体的激活(均P<0.05)。
简评:以往的研究显示受损肝组织中NLRP3炎症小体及其相关细胞因子(IL-1β,IL-18)的增加与乙型肝炎病毒相关的慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)引起的肝损伤的严重程度相关。因此,在肝功能衰竭时通过使NLRP3炎性体失活来减少炎症反应可能减轻组织损伤,改善预后。然而,在肝衰竭患者的NLRP3激活的调控机制有待进一步深入研究。本研究证实,IRGM/Irgm1作为机制的一部分,通过上调自噬,抑制NLRP3炎性体的激活,以及促炎细胞因子的产生和释放,减少肝脏炎症来防止肝衰竭。本研究为探索肝衰竭中自噬和炎症调节机制提供了新的实验证据。IRGM/Irgm1作为肝衰竭中重要的自噬调节因子和炎症抑制剂,可被认为是治疗肝衰竭的潜在分子靶点。
03
Zhu, Z. Y., Huang, X. H., Jiang, H. Q., & Liu, L. (2024). Development and validation of a new prognostic model for patients with acute-on-chronic liver failure in intensive care unit. World journal of gastroenterology, 30(20), 2657–2676.(IF=4.3)
简述:本研究通过对MIMIC数据库中938例ACLF患者(基于EASL-CLIF标准诊断)的回顾性分析,成功构建并验证了一种新型的基于九项变量的ACLF预后模型——MIMIC ACLF模型:ln(年龄)× 2.2 + ln(白细胞计数)× 0.22 - ln(平均动脉压)× 2.7 +呼吸衰竭× 0.6 +肾功能衰竭× 0.51 +脑衰竭× 0.31 + ln(总胆红素)× 0.44 + ln(国际化正常比值)× 0.59 + ln(血钾)× 0.59,其中器官衰竭诊断基于CLIF-OF评分。该模型显著提升了对ACLF患者28天及90天死亡率的预测能力,其AUC分别达到0.81和0.79,超越了现有的CLIF-C ACLF、MELD及MELD-Na评分体系。研究进一步将ACLF患者按风险等级划分,揭示了不同风险组别间死亡率的显著差异(P<0.0001)。在内部验证中,MIMIC ACLF模型同样展现出优越的预测效能,预测28天和90天死亡率的AUC(0.80/0.76)显著高于CLIF-C ACLF、MELD和MELD- Na评分。此外,通过麻省理工学院2014-2015年建立的大型多中心重症监护数据库eICU和中国河北医科大学第二医院的单中心队列的外部验证,进一步证实了MIMIC ACLF模型的预测效能和稳定性。值得一提的是,研究团队还开发了基于MIMIC ACLF评分的在线计算器,仅需输入上述容易获得的变量,即可预测ACLF患者个体28/90天死亡率,极大地促进了该模型在临床实践中的便捷应用。
简评:该研究开发并验证了一种新的ACLF患者预后模型(MIMIC ACLF),其克服了现有预后评分的缺点且预测表现良好。此外,开发了基于MIMIC ACLF的风险分层和在线计算器,有助于辅助ACLF患者的快速风险评估,指导患者管理。本研究采用的回顾性设计仍存在固有的偏倚风险,且外部验证队列基于在线数据库和样本量较小的单中心队列,未来研究应在多中心、长期随访的前瞻性队列中对MIMIC ACLF模型的预测准确性进行深入验证。