Cell系列重磅综述:大卫·辛克莱等团队总结八种有前景的抗衰老干预措施及其人体试验进展
在过去的三十年里,人们通过使用遗传学和分子生物学的先进工具来研究衰老,这些工具已经揭示了多种生物学基本过程,如胚胎发育和细胞生长的调控。
2024年1月4日,来自美国健康与寿命研究学院 (AHLR)的Guido Kroemer教授、David A. Sinclair教授联合麻省理工学院的Leonard Guarente教授在 Cell Metabolism 杂志发表题为“Human trials exploring anti-aging medicines”的综述。
该综述系统总结了八种可延缓衰老、延长寿命并维持健康的干预措施,并探索了目前与八种干预措施相关的临床实验。
这八种干预措施包括对衰老的基础研究、用于治疗糖尿病的药物的研究以及对肠道微生物组的研究,它们的作用机制示意图如图1所示,通过延缓衰老,进而在一定程度上延长寿命。这些干预措施具有重要的代谢作用,与热量摄入及其结局有关。
本部分将重点介绍已发表的人体试验结果。虽然我们目前只能看到冰山一角,但在不久的将来,随着正在进行的试验的完成,改善健康的蓝图会逐渐出现。PubMed上发表的文献显示,通过“干预、人类、衰老、试验”搜索这些干预措施中的任何一种,可以找到大约100-400篇论文。
新兴的衰老生物标志物领域,如原花青素、 DNA 甲基化、聚糖化、代谢组学和蛋白质组学,可能会导致 FDA 批准这些药物用于衰老过程本身。鉴于针对衰老的人类研究的势头,大卫·辛克莱团队认为人类健康的进程可能会从根本上改变。
Cell系列重磅综述:中科院团队从葡萄籽中发现天然类黄酮原花青素 CI 具有抗衰老活性,可延长小鼠寿命64.2%
近日,中科院孙宇团队在 Nature Metabolism 发表了的研究论文“The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice”(黄酮原花青素 C1 能够治疗小鼠衰老并其延长寿命),该文章发现类黄酮原花青素 C1 具有抗衰老活性并可显著延长小鼠健康寿命和平均寿命。
具体来说,研究团队利用一个含有体外人类前列腺细胞的模型筛选了一组天然提取物。他们发现,葡萄籽提取物(GSE)和其关键成分原花青素C1(PCC1),对衰老细胞具有特定作用,能有效地选择性杀死衰老细胞,同时保证正常细胞完好无损。
通讯作者:孙宇,中科院上海营养与健康研究院博导
论文标题:
The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice
领域方向: 生物医学
来源期刊:Nature Medicine
DOI:10.1038/s42255-021-00491-8
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s42255-021-00491-8
期刊影响因子:53.44
JCR分区:Q1
为了寻找能有效调节衰老细胞的新化合物,研究者利用由 46 种植物源性药物组成的植物化学文库(PDMA 文库)进行了无偏倚筛选。在该研究中,研究人员用博莱霉素诱导人类原代前列腺间质细胞系 PSC27 进入衰老状态并呈现出一种典型的表型,即 SASP。
基于衰老 PSC27 细胞进行的 PDMA 文库大规模筛选,鉴定出了几种具有选择性杀伤衰老细胞潜力的化合物,包括 GSE,槲皮素,非瑟素,姜黄素和胡椒龙胺。
因既往关于 GSE 的研究较少,研究人员随后对其进行了进一步研究。他们发现在体外条件下,GSE 可以使 SASP 分子标记的表达降低,并且发现 p65 的核易位在低浓度(如 0.1875μgml−1)时可以被 GSE 拮抗,在 GSE 浓度较高时反而出现增强,可能是细胞凋亡造成的一种炎性表型。
这些数据说明,在不同浓度 GSE 处理条件下,衰老细胞的反应不同。进一步生信分析发现,GSE 在特定浓度范围内具有控制衰老细胞促炎性表型的作用。
对 GSE 中的其它组分进行研究时,在 PCC1 的剂量范围内,大多数 GSE 成分没有表现出抗衰老作用。这些结果说明,PCC1 是 GSE 抗衰老作用的主要成分。
在临床中,耐药限制了大多数抗癌治疗的疗效,而衰老细胞往往通过在药物损伤的肿瘤微环境中形成 SASP 表型而导致治疗耐药的发生。
图 | PCC1 和 MIT 联合治疗可以明显增强肿瘤对抗癌治疗的敏感性(图片来源:Nature Metabolism)
既往研究显示,即使少量的衰老细胞也能引起幼小动物的身体机能障碍。那么 PCC1 是否可以在体内选择性地杀死衰老细胞,从而预防机体功能障碍?解剖结果显示,PCC1 治疗后的小鼠心脏、肺、肾脏等组织中 SA-β- gal 阳性衰老细胞的百分比、衰老标志物和关键 SASP 也明显降低。
此外,研究人员还对老年小鼠(24-27 个月的小鼠,大致相当于 75-90 岁的人类)给予了 PCC1 治疗。结果显示,PCC1 治疗组的中位生存时间延长了 64.2%(或总寿命延长 9.4%),而死亡率风险降低 65.0%。
Cell系列葡萄籽提取物原花青素:葡萄籽提取物中的原花青素 C1 (PCC1)可以延缓衰老,花青素含量越高延缓衰老效果越好
近期,中美研究人员通过合作,发现了葡萄籽提取物中的一种化学物质原花青素 C1 (PCC1)可以延长小鼠的寿命。该研究结果发表在了《Nature Metabolism》上。
筛选初步结果发现葡萄籽提取物(GSE)具有显著的抗衰老作用,它在特定的浓度范围内,能抑制衰老细胞分泌炎症因子,避免引发炎症。
由于葡萄籽提取物里含有很多复杂的化合物,研究人员需要对其成分进行分析,看看具体是哪种成分具有抗衰老活性。分析结果显示葡萄籽提取物中的原花青素(PCC1)具有主要的抗衰老活性,它从50 μM 的浓度开始对衰老细胞起作用,以一种剂量依赖的方式选择性的清除衰老细胞,但是在高于600 μM浓度时开始对对照细胞有毒性。
接着,研究人员测试PCC1在动物体是否也具有清除衰老细胞的能力。他们将正常的细胞和衰老细胞用荧光标记后,植入小鼠体内,再将PCC1(20 mg/kg)通过腹腔注射到小鼠体内治疗7天,结果发现植入衰老细胞的小鼠被PCC1 治疗后的荧光信号强度显著低于对照小鼠,说明PCC1在体内也具有明显的抗衰老细胞功效。
衰老细胞的积累会引起器官衰老并导致其功能衰退,还会增加衰老相关的慢性病变的风险。为了进一步检测 PCC1 对生物机体衰老的影响,研究人员使用了两种衰老的动物模型来进行研究。
首先,他们将正常的小鼠暴露于不致死的全身辐射(WBI)下,以此来诱导小鼠体内产生衰老细胞。经过辐射的小鼠出现了衰老的一些特征,包括明显的白发,惊喜的是,在对辐射衰老的小鼠进行PCC1(20 mg/kg,每周一次)腹腔注射给药治疗后,逆转了衰老过程,小鼠的白发减少了。
接着,研究人员用自然衰老的小鼠来测试PCC1是否具有延长寿命的能力。他们选择了年龄在24-27 个月大(大致相当于人类的 75-90 岁)非常老的小鼠来进行实验,每两周一次给它们腹腔注射PCC1,从治疗开始时间算起,这些小鼠的平均寿命比对照组延长了64.2%,死亡风险也降低了65%。
不仅如此,经过PCC1治疗的衰老小鼠的身体机能也显著得到了提高,它们的最大步行速度、悬挂耐力、握力、跑步机耐力、日常活动和木梁平衡性能都比对照组小鼠强。
此项研究证实葡萄籽提取物原花青素不但可以延缓衰老,它选择性地和特异性地诱导衰老细胞的凋亡,但对增殖细胞的毒性有限。
衰老本质上是一个不可避免的过程,随着时间的推移,衰老细胞在老化组织中积累,并导致越来越多的疾病,清除衰老细胞可延长寿命并抑制与年龄相关的疾病,PCC1曾被证实在慢性病理条件下,对健康有好处,尽管论文中使用的剂量对小鼠没有全身毒性作用,但是由于其作用机制的复杂性,还需要进一步评估它在人体内的毒理作用。
论文的研究人员指出天然来源的产品就含有少量的原花青素,如、葡萄籽、肉桂、可可、苹果皮等,它们对减轻衰老细胞引发的炎症具有一定的改善作用,晚年适量食用可改善健康状况。花青素含量越高,延缓衰老效果越好,但也不可盲目为了追求长寿而大量吃葡萄籽或者花青素,以免造成不明原因的中毒。
Cell系列花青素含量对比:市面上十款产品成分检测
对比市面上常见的十大含原花青素产品我们发现,部分产品存在标值与检测值差异较大的问题,反之,绝大部分产品标值与检测值基本持平,检测表明:汤臣倍健、善存、SSV从含量到检测值对比,都在红榜之列。