编者按：人类免疫缺陷病毒（HIV）对抗反转录病毒治疗（ART）产生的耐药性，是导致病毒学失败的重要原因。近年来逐渐升高的治疗前耐药性引起众多关注，临床实践中需要选择高耐药屏障的ART方案以减少耐药性产生，同时也要选择更加高效的ART方案来应对治疗前存在的各类耐药突变。在近日举行的第九届亚太艾滋病与合并感染大会（APACC 2024）上，长沙市第一医院王敏教授团队的一项研究成果入选大会壁报交流。这项真实世界研究显示，比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（B/F/TAF）用于携带不同ART耐药类型的新诊断HIV感染者，均可获得较高的病毒学抑制率。
研究简介
近年来，治疗前耐药性逐渐升高的趋势已经不容忽视。B/F/TAF已经被主要的国际指南推荐为初治患者的首选方案。有必要探索治疗前耐药对于B/F/TAF疗效的影响。本研究中，我们报告了中国中部地区的这一现状。
我们回顾性选取2021年1月至2023年12月，在长沙市第一医院新确诊HIV-1感染，并且有HIV-1 RNA基因型结果的患者；描述性分析所有患者的HIV-1病毒学结果。
在829例实施了治疗前耐药检测的HIV-1初治患者中，有202例患者存在治疗前耐药基因突变，其中53例（6.4%）明确耐药的患者使用了B/F/TAF治疗。46位患者为男性，中位年龄为31.0岁。最常见的HIV-1亚型为CRF01_AE（22/53，41.5%），中位随访时长为9个月。基线CD4细胞计数和中位HIV-1 RNA载量分别是255 cells/mm3和133 840 copies/mL。
6例患者存在核苷酸类反转录抑制剂（NRTIs）类药物的耐药，耐药突变位点分别为M184I（n=1）、M184V（n=3）、D67G（n=1）、A62V+K65R+Y115F+M184V（n=1），所有患者（6/6）接受B/F/TAF治疗后的病毒载量均＜50 copies/mL。
45例患者存在非核苷酸类反转录酶抑制剂（NNRTIs）类药物的耐药，突变位点分别为V179D（n=11）、V179E（n=13）、K238N（n=12）、E138G+V179E（n=2）、K103N（n=2）、A98G、K103N+M230I、V106M+V179D、K238N+V179D、Y181V。这些患者接受B/F/TAF治疗后，有91.1%（40/45）的患者病毒载量＜50 copies/mL，所有患者（45/45）的病毒载量＜200 copies/mL。
有6例患者存在整合酶抑制剂（INSTIs）类药物的耐药，突变位点分别为E157Q（n=5）及T97A（n=1），所有患者（6/6）接受B/F/TAF治疗后实现了病毒学抑制。
有4例患者存在蛋白酶抑制剂（PIs）类药物的耐药，耐药突变位点分别为V82L+Q58E、Q58E、L33F、M46L，接受B/F/TAF治疗后，有75%（3/4）的患者达到病毒载量＜50 copies/mL，所有患者（4/4）达到了病毒载量＜200 copies/mL。
表2. 所有患者的耐药突变及病毒学结局
这些结果表明，在真实世界的临床实践中，B/F/TAF作为一线ART方案，对于存在治疗前耐药的初治HIV-1感染者具有良好的抗病毒效果。
研究者说
01
《感染医线》：治疗前耐药是影响疗效和预后的重要因素，尤其初始治疗前的耐药大多为原发耐药。从流行病学调查来看，我国的HIV耐药率表现怎样的趋势？
王敏教授：我国的HIV抗反转录病毒治疗（ART）初始治疗前耐药率存在地区差异，湖南省处于中等水平（WHO定义，低＜5%，中5%~15%，高＞15%）。去年我们团队报道的研究，分析了2021年1月-2023年3月本院359例新诊断的HIV感染者，治疗前耐药率约为10%[2]；这次我们在APACC大会报道的研究，分析样本扩大至2021年1月-2023年12月的829例新诊断患者，明确的治疗前耐药率约为7%，潜在耐药率约为15%~20%；最常见的是针对非核苷酸类反转录酶抑制剂（NNRTIs）耐药的v179突变，而NNRTIs耐药率为5.4%[1]。
从国内其他报道来看，新疆、云南等边境地区的HIV治疗前耐药率相对更高，例如2022年国内一项横断面调查研究显示，中国西南边境的HIV治疗前耐药率为10.8%[3]。当然，这些数据主要来自个别地区哨点的调查。而《中国疾控周报》报道我国2004—2022年期间57 902例未接受ART的HIV感染者中，传播性耐药率为7.8%，新疆的耐药率则已超过15%[4]。无论是全国总体的治疗前耐药率，还是我们报道湖南省7.0%的治疗前耐药率，实际上都已超过世界卫生组织（WHO）的警戒位点（＞5%），需引起我们的警惕。掌握HIV感染者的耐药情况，对调整ART治疗策略有重要意义。例如NNRTIs耐药率如果大于10%，该地区则可能需要限制NNRTIs药物的使用。
02
《感染医线》：目前报道的整合酶抑制剂（INSTIs）治疗前耐药率仍较低，您在本次APACC大会报道的这项研究，为什么会关注到B/F/TAF初治人群中的治疗前耐药情况？
王敏教授：我们在临床实践中发现，部分患者在使用NNRTIs治疗后很长一段时间内，HIV病毒载量始终降不下来，这类患者可能由于原发耐药性而不能使用NNRTIs。相反，我们知道INSTIs的治疗前耐药率非常低，而且其耐药屏障非常高，针对其他ART治疗前耐药突变的患者也有非常高的病毒学抑制率。1489、1490研究的耐药性分析显示，有不少患者在B/F/TAF治疗前已经存在针对不同ART的耐药性（INSTI、NRTI、NNRTI、PI耐药率分别为1.3%、2.7%、14.1%、3.5%），但并不影响B/F/TAF的疗效，病毒学抑制率也到达了99%[5]。
因此，我们希望在真实世界中进一步观察B/F/TAF对初始治疗前耐药患者的疗效如何。从研究结果来看，验证了临床试验报道，无论是在NNRTI、NRTI等不同耐药患者中，B/F/TAF治疗的病毒学抑制率都是非常好的。
03
《感染医线》：能否再具体介绍一下您这项真实世界研究中，B/F/TAF对治疗前耐药患者的疗效表现如何？该方案的优势能否支持其作为HIV感染者初始治疗的优选方案？
王敏教授：在这项真实世界研究中，共有53例新诊断的HIV感染者接受了B/F/TAF治疗，这些患者在B/F/TAF治疗前通过基因检测发现存在不同类型的耐药突变，包括45例NNRTIs耐药，NRTIs和INSTIs耐药各6例，以及PIs耐药4例。尽管这些患者存在不同的耐药突变，但接受B/F/TAF治疗后（中位随访9个月）所有患者（100%，53/53）达到HIV RNA＜200 copies/mL，绝大多数（94.3%，48/53）患者达到了HIV RNA＜50 copies/mL。
我们的研究结果表明，在真实世界中，对于携带不同原发耐药突变的患者，接受B/F/TAF初始治疗可以获得非常高的病毒学抑制率，进一步验证了临床试验的结果，B/F/TAF具有较好的抗病毒治疗效果。目前存在治疗前耐药的患者，大多数以NNRTIs和NRTIs相关耐药突变为主。B/F/TAF是以整合酶抑制剂（比克替拉韦）为基础，加上两种NRTIs（恩曲他滨和丙酚替诺福韦组成的复方单片制剂，只要其中有两个药物具有活性，则能够克服治疗前耐药而获得较好的抗病毒效果。因此，我们认为B/F/TAF可以作为治疗前耐药患者的优选方案。此外，B/F/TAF的安全性也很好，患者的不良反应发生率非常低。我们已经发表的另一项真实世界研究显示，B/F/TAF治疗的耐受性和依从性都非常高，治疗中断风险非常低[6]。
参考文献
[1]Cao X,et al.Efficacy of Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide among Treatment-Naïve Patients with Pre-treatment Drug Resistance: A Chinese Real-World Study.APACC 2024, Abstract 41
[2]Cao X, Cao J, Qi H, et al. Prevalence of Primary Drug Resistance Among Newly Diagnosed HIV-1-Infected Individuals in Hunan Province, China. AIDS Res Hum Retroviruses. 2023;39(8):422-428. doi:10.1089/AID.2022.0077
[3]Li D, Chen H, Li H, et al. HIV-1 pretreatment drug resistance and genetic transmission network in the southwest border region of China. BMC Infect Dis. 2022;22(1):741. Published 2022 Sep 19. doi:10.1186/s12879-022-07734-3
[4]Liu X, Wang D, Hu J, et al. Changes in HIV-1 Subtypes/Sub-Subtypes, and Transmitted Drug Resistance Among ART-Naïve HIV-Infected Individuals - China, 2004-2022. China CDC Wkly. 2023;5(30):664-671. doi:10.46234/ccdcw2023.129
[5]Acosta RK, Chen GQ, Chang S, et al. Three-year study of pre-existing drug resistance substitutions and efficacy of bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide in HIV-1 treatment-naive participants. J Antimicrob Chemother. 2021;76(8):2153-2157. doi:10.1093/jac/dkab115
[6]Jing C, Wei T, Ning W, et al. Treatment persistence of bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide and efavirenz + lamivudine + tenofovir disoproxil among HIV-1 patients newly starting treatment in Hunan Province in China. BMC Infect Dis. 2023;23(1):396. Published 2023 Jun 12. doi:10.1186/s12879-023-08359-w
王敏 教授
医学博士，主任医师
长沙市第一医院感染病中心首席专家，硕士研究生导师
中南大学湘雅医学院附属长沙医院教授
国家卫健委艾滋病医疗专家组成员
中华医学会医学病毒学专业委员会委员
中华医学会感染病学分会艾滋病学组委员
中国性病艾滋病防治协会学术委员会委员、HIV合并肝病专业委员会常务委员
湖南省艾滋病防治临床医疗技术示范基地主任
长沙市艾滋病研究所所长，首届一医名医
从事传染病临床40年，熟悉病毒性肝炎、艾滋病等各种急慢性传染病的临床诊断及治疗。发表过80多篇艾滋病相关学术论文（SCI论文20余篇）、参编2015版、2018版、2021版及2024版《中国艾滋病诊疗指南》；并参与了多部艾滋病相关专家共识、以及《新发感染病学》、《感染性疾病药物临床试验设计与实施》等专著的编写。