导 读
慢性肾脏病（CKD）治疗的基石是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）以及钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i），他们可以延缓CKD的进展。然而，许多临床研究都证实，一些患者在接受药物治疗时，可能出现短期估算肾小球滤过率（eGFR）下降。学者们认为，这种短期eGFR下降意味着肾小球血压降低，导致肾小球超滤减少。超滤减少会使得eGFR下降，但长期而言，患者的肾功能会得到更好的保护，因此，短期eGFR下降是药物起效的标志之一。
2024年6月18日，多国学者联合发布了一项Meta分析。结合既往研究和该项分析，我们可以得出如下3项重要结论：
三项重要结论
①总体患者的肾脏复合终点发生风险：安慰剂组＞短期eGFR下降＞短期eGFR上升/不变；
②短期eGFR下降组的患者更容易发生eGFR较基线下降30%和40%的不良事件；
③对于基线eGFR≤60ml/min/1.73㎡的患者，短期eGFR下降或未下降者，在eGFR长期斜率及肾脏复合终点事件方面，无显著差异，但基线eGFR＞60ml/min/1.73㎡的患者，短期eGFR下降可能与eGFR长期斜率下降及肾脏复合终点事件发生风险增加相关。
这些结论打破了既往的认识，提示我们要对短期eGFR下降提高警惕！
这是一项Meta分析，旨在明确经药物治疗的CKD患者，其发生短期eGFR下降与肾脏复合终点事件的发生风险是否存在相关性。纳入分析的研究均未随机对照研究（RCT），且所有研究均存在药物干预组。干预的药物包括肾素血管紧张素系统抑制剂（RASi）、SGLT-2i、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、钙离子拮抗剂（CCB）、降糖药物、免疫抑制剂等。此外，研究还包括了强化降压和普通降压的干预方式。研究人员相信，上述药物和干预方法常用于CKD患者，可以代表大多数临床情况。
研究将eGFR的变化分为短期或长期变化，短期变化为接受治疗后的第3~6个月期间发生的eGFR变化，长期变化则是在整个随访期间，患者的eGFR发生的变化。
研究的主要终点有3项：①肾脏复合事件，定义为终末期肾脏病（接受透析或肾移植）、eGFR持续＜15ml/min/1.73㎡或eGFR相对于基线下降≥57%；②eGFR相对于基线下降≥30%；③eGFR相对于基线下降≥40%。其中，eGFR相对于基线下降≥30%与40%与肾脏复合事件的发生风险显著相关。
亚组分析包括了不同干预方法、不同基线eGFR（≥60或＜60ml/min/1.73㎡）以及尿白蛋白肌酐比（UACR；≥300或＜300mg/g）的亚组分析。
该分析共纳入64项RCT，共计154045例患者。在所有研究中，平均短期eGFR变化为-0.23ml/min/1.73㎡，和既往差异较大（既往研究通常为-1.51~0.74ml/min/1.73㎡）。根据短期效应和干预类型分类的基线特征见表1。
表1 Meta分析的基线特征
在主要终点方面，积极治疗，如RASi、强化降压、SGLT-2i、MRA更容易发生短期eGFR下降。但是与未积极治疗的患者相比，接受积极治疗的患者其长期eGFR斜率较低，发生肾脏复合事件的风险较低。此外，与其他干预措施相比，接受RASi、SGLT-2i和非奈利酮的患者发生肾脏复合事件的风险更低（图1）。
图1 总体以及各干预组和疾病组对短期eGFR下降、慢性eGFR斜率、eGFR下降57%、40%和30%的治疗效果
Meta分析发现，没有证据表明短期eGFR下降与肾脏复合终点（eGFR下降≥57%）的发生风险存在显著相关性，但是短期eGFR下降与eGFR下降≥30%和40%相关。具体而言，与安慰剂组相比，短期eGFR下降2ml/min/1.73㎡的患者，其eGFR下降≥40%的发生风险为0.90（95% CI，0.74~1.08），但是短期eGFR上升2 ml/min/1.73㎡的患者，其eGFR下降≥40%的发生风险为0.58（95% CI，0.44~0.76）。其余情况，可见表2。
表2 短期eGFR改变与长期临床终点的相关性（校正模型）
亚组分析发现，当基线eGFR≤60ml/min/1.73㎡时，Meta回归系数为负，表明短期eGFR下降与长期临床终点发生风险下降相关，（表2，图2）。但是，当基线eGFR＞60ml/min/1.73㎡时，Meta回归系数为0（但95% CI中包括正值），表明短期eGFR下降可能与长期临床终点发生风险上升相关（表2，图2）。此外，基线蛋白尿则无类似发现。
图2 Meta回归系数
CKD患者在接受干预后，短期eGFR发生变化是十分常见的，有时候会增加，更多时候可能出现短期eGFR急剧下降。本分析对此进行了深入研究，发现短期eGFR下降不会导致肾脏复合事件的发生风险改变，但可能导致eGFR下降≥30%或40%的发生风险增加。另外，不同的基线eGFR患者对短期eGFR发生改变的敏感性有所不同。
既往许多研究都表明，药物和饮食都可能导致CKD患者的eGFR发生改变。随着血压的降低，患者肾小球的压力会下降，导致肾脏不再高滤过，使得患者的GFR出现急剧下降。这就导致了以下假设，即短期GFR下降是药物有效的信号，可以保护患者的长期肾功能。因此有学者认为，短期GFR下降程度越高，则患者发生终末期肾脏病的风险越低。
然而，本研究则得出了相反的结论。即eGFR短期下降与长期获益无关，相反，在有些患者中，eGFR短期下降与长期获益下降相关。提示，既往的猜测和理论可能并不完全成立，短期eGFR的改变对临床结局影响的机制可能需要重新研究。
短期eGFR下降与长期临床获益无显著相关性，相反，在eGFR≥60ml/min/1.73㎡的患者中，短期eGFR下降可能导致患者的长期获益下降。
参考文献：
1. Heerspink HJL, Eddington D, Chaudhari J, et al. A meta-analysis of randomized controlled clinical trials implications of acute treatment effects on glomerular filtration rate for long-term kidney protection. Kidney International (2024).