Cell | 逆转化医学一箭双雕 —— 高庆蕾/梁晗/方勇/马丁团队合作提出卵巢癌治疗创新方案

引言

生物医学的核心课题之一是如何有效连接基础研究与临床应用。肇始于上个世纪末的转化医学(translational medicine)概念【1】对此提供了一个经受住了历史考验的经典范式:“从实验室到临床”(bench to bedside)【2】——通过一系列的研究、测试和验证,把发生于实验室中的基础研究的最新成果在临床试验中应用于患者,改善疾病管理和患者预后。与转化医学形成阴阳相生的互利关系的,则是“从临床到实验室(bedside to bench)”的逆转化医学(reverse translational medicine)。尽管在三十年前就已见诸文献【3】,但真正将逆转化医学这一理念发扬光大的,以至于业界翘楚基因泰克公司专门成立了逆转化研究部门(Reverse Translation, Genentech)对之践行,则是从本世纪初伊始的、轰轰烈烈的癌症免疫治疗研究浪潮。一方面,鉴于癌症免疫治疗的巨大潜力,整个生物医学界正以前所未有的效率启动这一领域的临床试验。新辅助治疗临床试验的兴起,尤其提供了对原生肿瘤进行特征捕捉的绝佳窗口【4】。另一方面,高通量、多模态、精细分辨率的实验技术和相适应的计算方法开发的爆发式并行,将整个领域带入了组学时代(omics era)【5】。两者的结合创造了一个前所未有的现实:直接来源于人体的生物组数据的产出速度远远超出了我们在实验室中获得的对基础生物学机制的理解【6】。因此,如何将临床医疗的实际情况重新反馈给实验室,以此来完善既有的和推进新生的相关基础课题的研究,建立起一个正向循环的过程、实现更高质量、高效率的“转化”,成为了当下生物医学研究的核心课题。

2024年7月5日,华中科技大学同济医学院附属同济医院高庆蕾、方勇、马丁团队联合美国MD Anderson癌症中心梁晗团队在Cell期刊上发表了题为Neoadjuvant PARPi or Chemotherapy in Ovarian Cancer Informs Targeting Effector Treg Cells for Homologous-Recombination-Deficient Tumors的研究论文,首次在同一研究框架中结合了前瞻性临床试验、多组学样本刻画、人源化小鼠模型三大要素,于卵巢癌治疗领域内成功践行了逆转化医学的先进理念。该研究在证明口服PARP抑制剂尼拉帕利(niraparib)单药是高级别浆液性卵巢癌的有效新辅助治疗策略的基础上,通过对同源重组修复缺陷HRD诱导的及被新辅助治疗拮抗的肿瘤微环境变化的深入刻画,进一步提出了尼拉帕利与CCR8单克隆抗体联合清除效应调节性T细胞(effector regulatory T cell, eTreg的HRD肿瘤创新免疫治疗方案,对高浆卵巢癌的精准治疗贡献了一箭双雕。

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(Credit: Cell

被称为女性的“沉默杀手”的高浆卵巢癌是女性恶性肿瘤中病死率最高的一类。与多种恶性实体肿瘤受益于新型靶向或免疫疗法而出现临床指标明显改善不同,高浆卵巢癌的标准治疗策略依旧是铂类新辅助化疗,其虽然早期响应率较高,但后期极易耐药,五年生存率长期停滞在40%以下【7】。困惑这一领域的难题是,高浆卵巢癌患者有一半携带HRD特征,导致基因组高度不稳定,理应构成肿瘤微环境免疫响应的良好基础,却在大型临床试验中至今未见免疫治疗(如PD-1抗体)的成功案例【8】。幸运的是,基于合成致死(synthetic lethality)原理而开发的PARP抑制剂给高浆卵巢癌治疗提供了机会【9】。PARP抑制剂在一线维持阶段取得的广泛临床成功为探索其直接应用于新辅助场景的可能性铺平了道路。

在这一高浆卵巢癌治疗机遇与挑战并存的关键历史节点,同济医院高庆蕾教授团队基于逆转化医学理念,开创性地发起了一项新辅助PARP抑制剂尼拉帕利口服单药治疗HRD晚期高浆卵巢癌的临床试验(NANT, NCT04507841)【10】,以此为契机对高浆卵巢癌肿瘤微环境的独特免疫特征进行了深入解析,为HRD肿瘤响应尼拉帕利而非PD-1免疫治疗的现象提供了关键线索,发现了HRD卵巢癌的免疫治疗新靶点eTreg,并成功验证了基于CCR8单克隆抗体的有效免疫治疗方案。

该研究首先报告了基于肿瘤负荷CA125指标的尼拉帕利单药高响应率(73.6%),随后利用HRD检测、单细胞转录组测序、T细胞受体测序等方法详细刻画了尼拉帕利单药治疗或含铂化疗前后的卵巢癌组织和外周血免疫微环境动态,得到了多个关键发现:1)HRD卵巢癌的免疫微环境更加活跃,其标志为激活型和抗原反应性CD4/8 T细胞的比例普遍增高;2)但HRD肿瘤的免疫活化状态同时亦受到具有免疫抑制效应的eTreg细胞群的负调控;3)尼拉帕利和铂类化疗可特异性地清除eTreg,从而解除其负性调控;4)在机制方面,干扰素(IFN)反应性肿瘤细胞的比例与瘤内eTreg比例呈显著正相关,提示了肿瘤细胞可能通过II型MHC分子及共抑制分子的高表达来招募或介导eTreg活化。

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研究流程图(Credit: Cell
最后,该研究试图将从高浆卵巢癌患者中直接获得的关于HRD肿瘤的独特免疫特征的线索用于指导新型免疫治疗策略的开发。具体而言,团队提出联合靶向清除瘤内eTreg可能是增敏尼拉帕利治疗的关键。为此,作者们构建了多种小鼠HRD肿瘤模型,并使用人源化CCR8单克隆抗体(ZL-1218)靶向清除eTreg。在小鼠HRD卵巢癌和乳腺癌模型中,双药联合的抑瘤效应均显著优于尼拉帕利单药,且治疗效应与eTreg比例下调定量相关。有趣的是,另一清除Treg的治疗策略——CD25单克隆抗体,也能增强尼拉帕利的抑瘤效应。因此,介由一系列高度模拟人类高浆卵巢癌的临床前模型, 作者们提供了丰富而坚实的、可能具有广泛应用价值的实验证据,来支持解除eTreg介导的免疫抑制效应是使基因组不稳定性(genomic instability)肿瘤恢复免疫活化状态,实现由“冷”到“热”转变的关键策略。

总之,该研究首次在临床水平解析了PARP抑制剂如何重塑卵巢癌微环境,发现了卵巢癌免疫治疗的新靶点eTreg,为未来卵巢癌的精准治疗开辟了新的方向。在更普遍的意义上,该研究成功构建起从新疗法的临床试验,到治疗相关微环境的动态刻画,再到下一代联药策略的临床前验证的实践闭环,是践行逆转化医学理念的又一典范。它再一次强有力地证明了,人体临床试验不是用来测试经过实验室充分研究的治疗方法的终点,而是启发疾病治疗新方案、昭示生物学新机制的起点:每一次对于受到治疗扰动的人体分子与细胞动态的监测,都可以借由生物大数据的获得,对直接关联于肿瘤响应或抵抗某种治疗的特征进行深入研究,并将这些结论反馈给基础实验室,从而修正既有理论模型。临床科学家、患者、实验科学家在逆转化医学的这一有机动态中,不断探寻并接近着诺贝尔生理学奖获得者Sydney Brenner所言之理想:“我们不再需要寻找模式生物,因为我们自己就是模式生物【11】。”

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研究示意图(Credit: Cell



参考文献


1. Geraghty, J. (1996). Adenomatous polyposis coli and translational medicine. Lancet 348, 422. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)64535-7.
2. McKinney, G.R., and Stavely, H.E. (1966). From Bench to Bedside: The Biologist in Drug Development. Bioscience 16, 683–687. https://doi.org/10.2307/1293723.
3. Yancey, K.B. (1994). From bedside to bench and back. The diagnosis and biology of bullous diseases. Arch Dermatol 130, 983–987. https://doi.org/10.1001/archderm.130.8.983.
4. Topalian, S.L., Forde, P.M., Emens, L.A., Yarchoan, M., Smith, K.N., and Pardoll, D.M. (2023). Neoadjuvant immune checkpoint blockade: A window of opportunity to advance cancer immunotherapy. Cancer Cell 41, 1551–1566. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.07.011.
5. Kandpal, R.P., Saviola, B., and Felton, J. (2009). The era of ’omics unlimited. Biotechniques 46, 351–355. https://doi.org/10.2144/000113137.
6. Giles, J.R., Globig, A.M., Kaech, S.M., and Wherry, E.J. (2023). CD8+ T cells in the cancer-immunity cycle. Immunity 56, 2231–2253. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.09.005.
7. Gockley, A., Melamed, A., Bregar, A.J., Clemmer, J.T., Birrer, M., Schorge, J.O., Del Carmen, M.G., and Alejandro Rauh-Hain, J. (2017). Outcomes of women with high-grade and low-grade advanced-stage serous epithelial ovarian cancer. Obstetrics and Gynecology 129, 439–447. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000001867.
8. Peng, Z., Li, M., Li, H., and Gao, Q. (2023). PD-1/PD-L1 immune checkpoint blockade in ovarian cancer: Dilemmas and opportunities. Drug Discov Today 28, 103666. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2023.103666.
9. Farmer, H., McCabe, H., Lord, C.J., Tutt, A.H.J., Johnson, D.A., Richardson, T.B., Santarosa, M., Dillon, K.J., Hickson, I., Knights, C., et al. (2005). Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 434, 917–921. https://doi.org/10.1038/nature03445.
10. Zhou, D., Liu, J., Liu, R., Li, H., Huang, Y., Ma, D., Hong, L., and Gao, Q. (2022). Effectiveness and Safety of Niraparib as Neoadjuvant Therapy in Advanced Ovarian Cancer With Homologous Recombination Deficiency (NANT): Study Protocol for a Prospective, Multicenter, Exploratory, Phase 2, Single-Arm Study. Front Oncol 12, 852772. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.852772.
11. Ledford, H. (2008). Translational research: The full cycle. Nature 453, 843–845. https://doi.org/10.1038/453843a.
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00653-6


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