编者按：侵袭性真菌感染严重威胁人类健康，气候变暖和人类活动等因素加速了新型真菌病原体的出现，尤其是具有多重耐药或广泛耐药的侵袭性真菌。2024年6月19日，《自然-微生物学》（Nature Microbiology）发表中国医学科学院北京协和医院徐英春教授和中国科学院微生物研究所王琳淇教授联合团队的研究成果[1]，通过我国CHIF-NET真菌监测网首次鉴定出引发人类感染的Rhodosporidiobolus属真菌病原体，且通过体外和动物研究揭示哺乳动物体温条件（37℃）能诱导该新病原体产生对三类临床一线抗真菌治疗药物（唑类、棘白菌素和两性霉素B）皆耐药的泛耐药突变体，以及高毒力突变体；并进一步筛选到了能够有效杀伤泛耐药突变体的FDA认证药物。
侵袭性真菌病原体是导致感染性疾病发病和死亡的主要原因，尤其在免疫功能低下人群中。每年全球侵袭性真菌病（IFD）相关死亡人数可达375万，对人类健康带来严重的威胁[2-3]。在过去几十年来，由于全球气候变暖导致许多腐生菌和环境真菌的生态位发生变化，并与人类社会活动产生交集，从而涌现出大量新的真菌病原体[4]。考虑到真菌的高度多样性，近期的研究估计全球真菌的菌种数量可达220万至380万[5]，需警惕新型真菌病原体的危害性和重要性可能被严重低估。
尽管已知或新型病原体引起的真菌感染威胁日益增加，但目前临床的治疗选择仍然非常有限，仍依赖于三类药物治疗侵袭性真菌感染（IFI）：（1）多烯类，包括两性霉素B、制霉菌素等，可改变真菌细胞膜的通透性；（2）唑类，包括氟康唑、伏立康唑等，可破坏真菌细胞膜的完整性和稳定性；以及（3）棘白菌素类，包括卡泊芬净、米卡芬净等，可干扰真菌细胞壁合成。这些抗真菌药仍有不同的临床应用限制，如传统剂型的两性霉素B有较强的肾毒性和输注相关不良反应；棘白菌素类药物对许多担子菌门病原体天然耐药而导致治疗无效；唑类药物则在临床治疗和农业生产中被过度使用，导致临床实践中唑类耐药菌株的比例增加，治疗失败很常见。近年来，多重耐药甚至泛耐药的侵袭性真菌感染，进一步加剧了抗真菌治疗的复杂性。因此，需加强对侵袭性真菌病原体的监测及其新型病原体的鉴定，从而为预防控制和临床治疗提供更多信息。
该研究团队从中国医院侵袭性真菌监测网（CHIF-NET）项目收集的临床分离株中鉴定出未被报道人类感染的侵袭性真菌病原体——河道红冬孢锁掷孢酵母（Rhodosporidiobolus fluvialis，R. fluvialis）。2009年8月至2019年7月，CHIF-NET项目从全国96家医院收集了大约27100株真菌，共发现1.7%的分离株为罕见真菌（非念珠菌、非曲霉、非隐球菌），涉及40个属；其中来自2例患者检出的分离株为锁掷酵母科的红冬孢锁掷孢酵母属（Rhodosporidiobolus），且未被报道人类感染：一例（NJ103）来自一名61岁的免疫抑制男性患者，患有重症急性胰腺炎和急性肾损伤，接受了氟康唑和卡泊芬净治疗，最终因多器官衰竭死亡；另一例（TZ579）来自一名85岁的男性患者，患有室性心律失常、呼吸衰竭、肺炎、冠心病和糖尿病，接受了氟康唑治疗，因呼吸衰竭死亡。
研究人员结合小鼠感染模型，证明了R. fluvialis可以经历从酵母到假菌丝的转变，并且假菌丝的生长使其毒力增加。此外，感染小鼠或哺乳动物的体温可诱导该真菌的遗传学突变，出现有利于假菌丝生长、增加毒力的突变。温度诱导的突变还可能导致此类菌种对3种最常用的一线抗真菌药物（氟康唑、卡泊芬净和两性霉素B）产生泛耐药性；而多黏菌素B对携带泛耐药性突变的此类菌种具有较强活性。
△基于CHIF-NET监测项目，识别并描述了两个独立的、既往未报道人类感染的真菌病原体R. fluvialis病例及其表型特征：a. 罕见真菌的系统发育树；b. 两例患者分离株的微分干涉对比（DIC）显微镜和扫描电子显微镜（SEM）下形态；d. 对R. fluvialis菌种的半定量耐药表型检测
总之，该研究在CHIF-NET监测项目中，首次检测出Rhodosporidiobolus属的人类感染真菌（R. fluvialis），而且体外研究显示许多此类菌种对氟康唑、卡泊芬净具有高度耐药性。更加值得注意的是，温度可诱导产生有效驱动毒力增加和广泛耐药的表型相关突变，这也支持了既往提出的假设，全球气候变暖可促进新的真菌病原体的进化和出现。
参考文献
[1]Huang J, Hu P, Ye L, et al. Pan-drug resistance and hypervirulence in a human fungal pathogen are enabled by mutagenesis induced by mammalian body temperature. Nat Microbiol. Published online June 19, 2024.
[2]Fisher, M. C. & Denning, D. W. The WHO fungal priority pathogens list as a game-changer. Nat. Rev. Microbiol. 21, 211–212 (2023).
[3]Denning, D. W. Global incidence and mortality of severe fungal disease. Lancet Infect. Dis. 24, e268 (2024).
[4]Garcia-Solache, M. A. & Casadevall, A. Global warming will bring new fungal diseases for mammals. mBio 1, e00061-10 (2010).
[5]Hawksworth, D. L. & Lucking, R. Fungal diversity revisited: 2.2 to 3.8 million species. Microbiol. Spectr. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.funk-0052-2016 (2017).