晚期肺癌、鼻咽癌治疗新突破!来自中国学者+国产双抗ADC

7月1日,中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授团队在国际顶级杂志《柳叶刀肿瘤》发表了靶向EGFRxHER3双特异性抗体偶联药物伦康依隆妥单抗(BL-B01D1)治疗晚期实体瘤的I期临床研究结果。
根据该研究,作为全球首个同时针对肿瘤细胞膜蛋白EGFR和HER3的国内原研抗体偶联药物,BL-B01D1在既往治疗失败的多种实体肿瘤患者中表现出突破性的疗效。值得一提的是,在多药耐药后的晚期肺癌和鼻咽癌上,该药体现了出类拔萃的抗肿瘤活性,肿瘤客观缓解率是该阶段所有治疗药物中最高的。同时,BL-B01D1具有良好的全性、耐受性,为多线治疗后的晚期肿瘤患者提供了治疗新选择。
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有望替代传统化疗药物
ADC药物精准直击癌细胞
据赵洪云教授介绍,晚期肿瘤发病率高、恶性程度高,死亡率高,是国民健康的重大威胁。然而,在晚期肿瘤的标准治疗中,化疗、靶向治疗及免疫治疗均面临着不同程度的困境。化疗无差别攻击正常细胞,可能出现多方面毒性,降低病人生活质量;靶向治疗疗效好,但容易出现耐药,耐药后病人选择有限;免疫治疗单药有效率仅在20%左右,联合治疗后副作用增加。
抗体-药物偶联物药物(ADC)由抗体、连接子和细胞毒性有效载荷组成。其中,抗体用来靶向肿瘤细胞,起到导航作用;细胞毒性有效载荷用来杀死肿瘤细胞,起到“炸药”作用;而连接字就是绑定以上二者的“导弹”。当药物通过内吞作用进入肿瘤细胞后,该复合物在溶酶体的降解作用下,细胞毒性有效载荷才会被释放出来,从而精准杀死肿瘤。
近年来,单抗ADC药物方兴未艾,众多单抗ADC分别在肺癌、乳腺癌等多个瘤肿中获批适应症。BL-B01D1在研发过程中突破了单抗瓶颈,是全球首个针对EGFR X HER3的双特异性ADC药物。EGFR和HER3都是广泛高表达于多种肿瘤细胞膜表面的蛋白,尤其在肺癌和鼻咽癌等实体肿瘤上。该药物通过同时靶向肿瘤细胞上的EGFR和HER3,可以使载体毒素更高效地作用于肿瘤细胞中,实现疗效的提升。
既往治疗失败晚期肺癌、鼻咽癌患者
提供新选择
2021年,张力教授、赵洪云教授带领团队启动了该项目的多中心I期临床研究,评估了BL-B01D1在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和初步治疗效果。
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从2021年12月8日至2023年3月13日,研究纳入了195例患者,包括113例非小细胞肺癌,42例鼻咽癌,13例小细胞肺癌,25例头颈部鳞状细胞癌,1例胸腺鳞状细胞癌和1例颌下淋巴上皮样癌。
截至2023年8月17日,在174例可评估疗效的患者中,中位随访时间为6.9个月,其中89例(51%)的患者既往已经接受过3线及以上的抗肿瘤治疗后进展,在60例(34%)患者中观察到了客观缓解(PR)。
在EGFR突变的非小细胞肺癌中,该药物的疗效尤为瞩目。纳入的患者中,90%已经对三代EGFR-TKI治疗耐药,且70%的患者既往接受过3线及以上的全身治疗,BL-B01D1的客观缓解率(ORR)达52.5%,疾病控制率(DCR)达到87.5%。而目前标准治疗的客观缓解率为26.7%-48.1%不等。
基于该结果,为造福更多患者,张力教授团队牵头开展的一项“在EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中对比BL-B01D1与含铂化疗(系统一线)的III期随机对照临床研究”正在进行中。
在EGFR野生型非小细胞肺癌中,纳入的62例患者均曾接收含铂双药化疗并已经失败,其中93.5%的患者既往接受过免疫治疗。BL-B01D1的客观缓解率达到了30.6%,疾病控制率达到了87.1%。目前针对这类人群标准治疗药物有效率仅为16.6%。
在鼻咽癌患者中,即使94.6%患者既往已经接受过PD-1/L1单抗治疗,BL-B01D1的客观缓解率也达到了37.8%,疾病控制率达100%。同等情况下的鼻咽癌标准治疗客观缓解率为23.5%-37.6%不等。
基于鼻咽癌中的出色疗效,张力教授团队牵头开展的一项“评估 BL-B01D1 对比医生选择的化疗方案在既往经 PD-1/PD-L1 单抗治疗且经至少两线化疗治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者的III期临床研究”也在进行中。
在安全性方面,BL-B01D1该临床试验结果中最常见的3级及以上与治疗相关的不良事件是中性粒细胞减少(47%)、贫血(39%)、白细胞减少(39%)和血小板减少(32%)。52例(27%)患者在用药中降低剂量,5例(3%)患者因与治疗相关的不良事件中止治疗。1例患者发生药物相关的间质性肺病。
据了解,抗体偶联药物均存在治疗窗口较窄的技术性要求,同类的单抗ADC药物均有报道因药物剂量过大引发的治疗相关严重毒性。该研究通过改良的i3+3爬坡设计,快速高效达到了窗口治疗剂量,大部分受试者在推荐剂量2.5mg/kg第1天,第8天给药的三周方案治疗中,毒性均可耐受,治疗相关的毒性在充分的支持治疗中得到缓解。
攻克风险最高的I期试验环节
更多III期研究正在进行中
创新药的研发过程可谓“九死一生”。仅有约10%的创新药能够成功上市,约40%的药物在早期临床试验阶段失败。
“I期临床试验是从动物到人体,是所有临床试验中风险最高的。”据张力教授介绍,很多患者需要住院一星期,方便医生、护士观察病人对药物的耐受性。一旦出现不良反应,可以马上应对。不仅如此,研究还纳入了二期临床试验团队,同时关注安全性和有效性两大问题。
根据研究结果,研究团队推荐每3周为周期在第1天和第8天注射2.5 mg/kg的剂量作为中国患者的2期推荐剂量(R2PD)。此外,正如上文所述,目前BL-B01D1在肺癌、晚期鼻咽癌中的III期临床研究也已进行中。
据了解,该研究自2021年启动并开始招募受试者就引发了全球关注。2023年6月,该研究的首次中期分析报道被纳入了美国肿瘤年会ASCO大会口头报告,作为新治疗板块的排名第1的摘要,得到了普遍关注。2023年10月,在欧洲肿瘤大会ESMO上,该研究更新的部分结果同样获得口头报告展示的邀请,在肺癌上有效的抗肿瘤活性数据引发关注。
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2023年12月12日,生产BL-B01D1的创新药企业百利天恒宣布,将BL-B01D1的中国大陆外全球权益授权给百时美施贵宝(BMS),潜在总交易额最多将达到84亿美元,打破了中国创新药出海授权交易额纪录。
“BL-B01D1成为全球首个开展III期临床研究的双抗ADC药物,这是‘中国学者+国产原创新药的突破性成果该药研发开启了双特异抗体偶联药物治疗肿瘤新时代,对新药研发具有里程碑式的意义。张力教授说。
采写:南都记者 王诗琪 通讯员 文朝阳 赵现廷 陈鋆
通讯员供图