2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2024 China会议于7月5日-7日在广州举行。本次会议的妇科肿瘤专场摘选4项研究进行讨论。中国医学科学院肿瘤医院李宁教授详细解读了NRG Oncology/RTOG 0724/G0G-0724研究（摘要号5504）和NEO研究（摘要号5506）发现。
NRG Oncology/RTOG0724/G0G-0724研究表明，高危宫颈癌患者在根治性子宫切除术及放化疗（CRT）后增加辅助化疗并未改善无疾病生存（DFS）或总生存（OS），CRT组和CRT+化疗组的4年DFS估计值分别为76.2%和76.9%，4年OS分别为87.3%和89%。NEO研究则提示在铂敏感复发性卵巢高级别浆液性癌中，奥拉帕利新辅助治疗＋肿瘤细胞减灭术安全可行，二次肿瘤细胞减灭术后仅使用奥拉帕利的效果与化疗后使用奥拉帕利的效果相当；但该研究存在样本量小、既往未使用PARP抑制剂、需要选择患者等局限性。在《肿瘤瞭望》访谈中，李宁教授进一步解读这两项研究对于临床诊疗带来的启示。
01
NEO研究是铂敏感复发卵巢癌的又一次去化疗探索（摘要5506），结果显示二次肿瘤细胞减灭术后，仅使用奥拉帕利的效果与化疗后使用奥拉帕利的效果相当。请您谈一谈NEO研究方案的适用人群。
李宁教授：近些年来，PARP抑制剂为卵巢癌治疗带来革命性变化，到目前为止，PARP抑制剂已经广泛应用在卵巢癌临床诊疗当中，尤其在晚期卵巢癌一线化疗有效之后的维持治疗中，PARP抑制剂使患者的PFS得到明显的延长，甚至部分患者还有总生存的获益。
2024 ASCO发布的NEO研究将奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌患者的术前新辅助治疗，然后在手术之后对比奥拉帕利vs 化疗之后奥拉帕利维持治疗，以评估在复发性卵巢癌治疗中，PARP抑制剂奥拉帕利是否有更好的应用场景。NEO主要是转化医学研究，更大的意义在于探索铂敏感复发卵巢癌患者接受新辅助奥拉帕利治疗后，肿瘤分子生物学水平发生了哪些变化，这些变化对于后续治疗会带来什么样的影响。
关于临床治疗，NEO研究纳入的人群仅包括距末次含铂化疗6个月以上的铂敏感复发性卵巢癌患者，新辅助环节应用奥拉帕利治疗6周，在6周左右通过影像学评估确定肿瘤可切除，而且没有腹水，再去考虑二次减瘤手术。在这样的情况下，我们在临床上也会建议这类患者接受二次肿瘤细胞减灭术，如果能达到R0完全切除，对于延长患者的生存还是有意义的。如果经过奥拉帕利治疗后疾病进展，那么就不再进行参加研究，而是直接进行化疗。
NEO研究入组患者时并没有限制BRCA突变状态。我们知道BRCA突变人群是PARP抑制剂的最大受益者，若患者没有BRCA突变可能获益会更小，那么这类患者是否适合奥拉帕利新辅助治疗以及术后单药奥拉帕利辅助治疗（豁免化疗的降级治疗）？带着这样的疑问，我们看一下NEO研究结果。NEO研究显示在整体人群中，无论BRCA是否突变，奥拉帕利组的PFS以及OS与化疗+奥拉帕利组没有区别，亚组分析显示BRCA突变和非BRCA突变人群的PFS和OS在数值上也没有差异，但是曲线上确实好像奥拉帕利组要稍微好一点。考虑到NEO研究中BRCA突变的患者非常少，两组加起来只有11例，在样本量很小的情况下，无法解读到底哪一治疗组会更好。
NEO研究：PFS和OS
综上，NEO研究显示铂敏感复发性卵巢癌患者采用奥拉帕利为新辅助治疗，然后进行减瘤手术，术后维持治疗阶段使用奥拉帕利vs化疗+奥拉帕利在疗效上似乎是相当的。关于豁免化疗，确实可能有一部分患者在这一阶段豁免化疗成为可能，但是能豁免化疗的到底是哪部分人群？其实NEO研究并没有答案，我们可能需要等待后续公布的转化医学结果。如果BRCA突变患者可能是这一人群，实际上豁免化疗的方案在临床上的应用场景也很少，因为BRCA突变患者在一线基本上都会接受PARP抑制剂的维持治疗，不符合NEO研究的入组标准（NEO研究规定患者不能用过PARP抑制剂）。
NEO研究的更大意义在于转化医学研究，即观察PARP抑制剂新辅助治疗带来的肿瘤分子生物学水平的变化；对于探索哪些患者能在一线豁免化疗可能会有一些提示。在铂敏感复发阶段，因为BRCA突变患者在一线基本使用过PARP抑制剂，在后线使用PARP抑制剂的情况会更少。
02
GOG-0724研究发现接受根治性子宫切除术的高危早期宫颈癌患者同步放化疗（CRT）后进行辅助化疗没有获益（摘要5504）。GOG-0724试验结果以及OUTBACK试验结果对临床治疗有何启示？
李宁教授：这项研究探索了具有高危因素的早期宫颈癌患者在手术以及术后同步放化疗后，再进行一次序贯辅助化疗能否改善患者的预后。这项研究针对以下临床问题：早期宫颈癌的治疗效果整体来说较好，但具有高危因素（比如淋巴结转移，宫旁组织受侵或切缘阳性等）患者的预后还不太令人满意，为了提高这部分患者的生存，这项III期国际试验设计在放化疗结束之后再进行辅助的化疗。但研究结果显示，即使是根治性术后有高危因素（宫旁阳性、淋巴结阳性）的患者，同步放化疗结束之后的辅助化疗也没能改善患者的预后。
NRG Oncology/RTOG0724/G0G-0724研究：DFS和OS
而且，我们也注意到GOG-0724研究中有一部分患者在手术和同步放化疗之后再进行辅助化疗的期间，发生了很严重的不良反应，导致化疗不能够按期结束，因此化疗的效果没能最大程度的发挥，这可能也影响了研究的结果。
另外一个关键因素是“究竟哪一部分人群是真正能从加法治疗中获益的复发高危人群”。应用系统性化疗的主要作用是降低远处转移的风险以及改善局部的控制，一部分早期患者的临床病灶已被手术切干净，再经过同步放化疗，到底哪些患者仍有比较高的复发风险，能从后续辅助治疗中受益？我们还不清楚相关的风险因素。
往届ASCO会议公布的OUTBACK研究在局部晚期宫颈癌（鳞状细胞癌、腺鳞癌或FIGO 2008 IB1期伴淋巴结受累的腺癌，或IB2、II、IIIB或IV期）患者中对比放化疗后辅助治疗 vs 单独放化疗，也得出阴性的结果。总体看来，在同步放化疗之后，再进行辅助化疗可能意义不大，但OUTBACK研究中辅助化疗组的完成率比GOG-0724研究更低，而且研究入组的人群也是值得商榷。
对于预后不好的宫颈癌患者，需要进一步探索新的治疗选择，但不是仅靠增加化疗。当下，免疫治疗发挥着更大价值，比如很多研究发现免疫治疗和同步放化疗联合治疗模式可能改善治疗结局。我们需要依据高危宫颈癌治疗的临床需求，结合药物研发的整体趋势，探索标志物以更好的筛选高危人群，寻找其他更合适的治疗方案来改善这些患者的预后。
李宁 教授
肿瘤学博士，主任医师，研究生导师
国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科 病区主任
中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会 常委
北京医学奖励基金会妇科肿瘤专家委员会 副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会 常委
中国抗癌协会妇科肿瘤整合康复专业委员会 常委
国家卫生健康委能力和继续教育肿瘤学专家委员会委员
《中华医学杂志》通讯编委
《现代肿瘤学》常务编委
《现代妇产科进展》、《肿瘤药学》编委
《临床与病理杂志》等核心期刊青年委员+审稿专家