无需令人反胃，也能高效减肥！《自然》：司美格鲁肽的苦真不用吃

学术经纬

2024-07-12 08:03发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

▎药明康德内容团队编辑  

司美格鲁肽的问世让减肥困难人群有了新的希望，它在体内可以模拟胰高糖素样肽-1（GLP-1）的功能，不仅能促进胰岛素分泌控制血糖，还可以持久引发饱腹感，造成食欲减退。在按规定剂量，合理使用情况下，司美格鲁肽可以带来比现有减肥药更显著的减重效果。

不过，这个减重过程并非毫无代价，其中约60%的使用者会在使用期间持续产生恶心、反胃的症状，面对食物的时候这种感觉会更强烈。在巨大的减重效果面前，或许很多人不会在乎这些副作用，但科学家仍然想弄清楚为何在使用司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）药物时，减重与恶心、反胃感是大概率并存的，这对于后续更安全、无副作用的减肥药物研发有重要意义。

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图片来源：123RF

在新一期的《自然》杂志中，来自宾夕法尼亚大学的研究者发现，想要获得减肥药的效果并非一定要承受恶心和反胃，因为当药物进入体内后会激活两组神经元，一组能促进饱腹感，一组则促进恶心的感觉，而它们是独立活动的，这也意味着抑制其中一组神经元不会干涉另一组神经元的信号，因此可以实现抑制恶心感的同时维持饱腹感。

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今年6月的一篇《科学》论文也曾揭示过司美格鲁肽等药物的作用机制，研究发现GLP-1RA可以激活下丘脑背内侧核的部分神经元，并激发出进食之前就“吃饱了”的信号。

但除了下丘脑，表达GLP-1受体的神经元还广泛地分布在大脑其他区域，其中后脑的背侧迷走神经丛（DVC）和结状神经节（NG）也是此类神经元聚集的地方。在新研究中，作者选择性地破坏了小鼠不同脑区的GLP-1受体神经元，包括下丘脑弓状核（ARC）、DVC以及NG，这些区域都被认为与进食减少有关。

结果作者发现，只有在DVC GLP-1受体（DVCGLP-1R）神经元缺失的情况下，司美格鲁肽等药物的减重效果才会丢失，小鼠更容易在高脂饮食作用下变得肥胖。而破坏ARC和NG的相关神经元则没有此类影响。

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▲后脑DVC是GLP-1RA药物的作用脑区（图片来源：参考资料[2]）

实验进一步显示，DVCGLP-1R神经元还可以继续分成两类亚型，分别位于后脑极后区（area postrema，AP）与孤束核（NTS）。有趣的是，这两个区域表达GLP-1受体的神经元有着自己喜爱和擅长管理的信号刺激。

整体来看，经过司美格鲁肽处理的小鼠，它们的DVCGLP-1R神经元基本都会产生剧烈反应。但如果分别引入营养刺激或者反胃感刺激，在所有DVCGLP-1R神经元中只有6%的神经元会同时都产生反应，而绝大多数只会在某一种刺激下活跃。

其中APGLP-1R神经元响应反胃感刺激，而NTSGLP-1R神经元响应营养刺激，并且这两类神经元的信号互相独立，互不干扰。这说明当司美格鲁肽进入体内后，人体会同时出现饱腹和恶心、反胃，但两种感受的根源却是不同的。

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▲AP与NTS中的GLP-1受体神经元都能响应司美格鲁肽，但引发的感觉却不同（图片来源：参考资料[2]）

在后续实验中，研究者也给减肥药使用者带来了一个值得期待的结果，他们发现恶心、反胃不是GLP-1RA类减肥药起效所必需的，因为当他们去除掉小鼠AP神经元的GLP-1受体，阻断恶心感通路后，司美格鲁肽仍然可以发挥减重效果。

尽管目前的减肥药物还无法只激活某一特定神经元，但作者对未来的药物研发有很大的信心，“当我们能选择性激活目标细胞时，就可以在减肥的同时不产生恶心的感觉，这种策略甚至对其他药物都是可能有效的，当然这需要更多实验进行探索，”研究的通讯作者Amber Alhadeff教授表示。

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参考资料：


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