编者按：黑色素瘤是临床上较为常见的恶性肿瘤之一。近年来，尽管免疫治疗为黑色素瘤患者带来了新的希望，但随之而来的耐药性问题也日益凸显。在近日举办的2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Beast of ASCO® 2024 China（BOC/BOA 2024）大会上，福建省肿瘤医院陈誉教授分享了黑色素瘤治疗领域的最新研究成果。在《肿瘤瞭望》的专访中，陈誉教授进一步探讨了免疫耐药的机制，并展望了多种个体化治疗方案在克服耐药性方面的潜力。
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《肿瘤瞭望》：EBIN研究（LBA9503）显示，在整体患者中双靶+双免序贯治疗和直接免疫治疗两种治疗策略在无进展生存期（PFS）上没有显著差异，但在某些亚组中观察到了获益趋势。应如何解读亚组分析的结果，这对临床实践有何指导意义？
陈誉教授：在欧美国家，免疫和靶向治疗均已获批皮肤黑色素瘤一线治疗。针对BRAF突变的患者，双靶以及双免如何优化使用是目前探索的热点。根据现有研究，似乎倾向于双免优先（伊匹木单抗+纳武利尤单抗），疾病进展后选择靶向治疗。但靶向诱导治疗后序贯免疫治疗的获益尚不明确，EBIN研究为这个问题提供了初步的参考答案。
该研究中，针对BRAF突变的转移性黑色素瘤初诊患者，分为两个队列，队列1采用双免治疗，队列2采用先双靶诱导12周后进入双免治疗，主要终点是无进展生存期（PFS）。在意向治疗（ITT）人群中，PFS没有显著性差异，在治疗的前6个月，靶向治疗在PFS和总生存期（OS）方面表现优于免疫治疗，随着用药时间的延长，靶向治疗和免疫治疗曲线会出现交叉，免疫治疗表现出更优的生存获益趋势。但这项研究的预设亚组分析发现，高乳酸脱氢酶（LDH＞2ULN）和肝转移的患者可以从这种序贯方法中得到PFS获益（HR值分别为0.46、0.49）。这提示，对于肝转移或者LDH水平较高的患者（免疫相对劣势人群），先使用靶向诱导治疗控制病情，再序贯免疫治疗，也许是一种很好的治疗选择，可以更好地降低患者疾病进展或死亡风险。在临床实际工作中，还是需要根据患者具体情况，选择个体化的治疗方案。
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《肿瘤瞭望》：您在ASCO 2024大会中展示了IBI363治疗晚期黑色素瘤的Ⅰ期研究结果，IBI363与传统的单抗药物相比有哪些潜在优势？您对双特异性抗体在黑色素瘤中的应用前景有何看法？
陈誉教授：IBI363是一种首创的PD-1/IL-2α偏向性双特异性抗体融合蛋白，能够阻断PD-1检查点的同时，通过顺式激活（cis-activating）来递送alpha-偏向性IL2信号，以恢复耗竭的肿瘤特异性T细胞。中国黑色素瘤患者以肢端及黏膜亚型最为常见，对PD-1单抗单药治疗响应率较低，且目前在PD-1耐药后临床治疗选择相对有限。在本项研究中，我们观察到中国黑色素瘤患者的总体客观缓解率（ORR）为28.1%；其中，在PD-1耐药患者中，ORR为21.2%，疾病控制率（DCR）为67.3%；同时，在1 mg/kg Q2W剂量组（n=25），ORR甚至高达32.0%。目前，安全性总体控制尚可。因此，我们对这项研究的进一步开展充满期待，并希望能够更深入地探索其在肢端和黏膜亚型黑色素瘤中的临床应用潜力。
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《肿瘤瞭望》：PD-1难治性黑色素瘤的治疗是当前研究的热点和难点，能否请您分享一下当前的研究进展？
陈誉教授：目前，免疫治疗已广泛应用于黑色素瘤的各个治疗阶段，包括辅助治疗、晚期一线治疗及后线治疗，极大改善了患者生存。然而，免疫检查点抑制剂的耐药问题已成为当前困扰临床治疗的关键难题。免疫耐药的机制相对复杂，主要涉及三个方面：一是无法产生有效的抗肿瘤T细胞；二是肿瘤特异性T细胞无法有效发挥抑瘤功能；三是无法形成效应记忆性T细胞。针对这些不同的耐药机制，目前正在探索和验证多种治疗方案。
目前，在国际上，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法进展最为迅速，lifileucel作为黑色素瘤的后线治疗方案，其客观缓解率达到了31.4%，并已于今年2月获得美国FDA的批准上市。国内目前进展较快的是溶瘤病毒疗法，重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）Ⅲ期注册研究正在入组中。在今年举行的ASCO大会上，关于免疫耐药人群治疗方案的多个探索性研究，也有相关数据公布。在IGNYTE研究中，溶瘤病毒RP1（人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和R序列缺失的融合性长臂猿白血病病毒糖蛋白[GALV-GP-R-]的I型疱疹病毒）联合PD-1单抗，ORR达32.7%。在KEYMAKER 02A研究中，PD-1+CTLA-4+TIGIT/VEGFR-TKI的方案，ORR大约在18%～28%。MD Anderson开展的新药CXCR1/2抑制剂SX-682 Ⅰ期爬坡和拓展队列研究中，200 mg剂量组ORR为21%。 在Ⅰ期研究中，靶向PD-L1/CD137的双抗FS222用于免疫治疗失败的皮肤型黑色素瘤患者，其ORR高达47.4%（9/15 PR，4例SD），DCR为68.4%。总体来看，目前针对免疫耐药人群的治疗探索已初步显示出效果，ORR大约在30%左右，主要针对皮肤亚型的黑色素瘤，但仍需通过大型临床研究进行进一步验证。
陈誉 教授
福建省肿瘤医院党委委员
博士、主任医师、博士研究生导师
大内科总支部书记、大内科副主任
福建省肿瘤医院药物临床试验机构副主任兼Ⅰ期病房负责人
黑色素瘤、泌尿软组织肿瘤内科亚专科主任
福建省肿瘤医院黑色素瘤MDT小组 组长
肝胆胰肿瘤诊治中心执行主任
福建省五四青年奖章获得者
中国临床肿瘤学会(CSCO) 黑色素瘤专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会委员
福建省抗癌协会第一届黑色素瘤主任委员
福建省高层次人才 C 类，长期从事肿瘤内科，特别是黑色素瘤、骨与软组织肿瘤、泌尿肿瘤及肝胆胰肿瘤的临床和转化医学研究。近5年来第一或通讯作者发表SCI论文26余篇，总影响因子超过100分，参编著作6部。国家卫健委2022年《黑色素瘤诊疗指南》、2018-2023年《CSCO黑色素瘤诊疗指南》、2019-2023《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》、《CSCO原发性肝癌诊疗指南》执笔人，国家卫健委黑色素瘤单病种质控专家。