编者按：近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肝癌的疾病负担越来越沉重，NAFLD相关肝细胞癌（HCC）日益增加。近日，首都医科大学附属北京同仁医院展玉涛教授作题为《非酒精性脂肪性肝病相关肝癌研究进展》的精彩报告，从NAFLD相关肝癌的危险因素、监测和预防等，全方位解析此类疾病的防治策略。《国际肝病》整理如下。
NAFLD是当今世界最常见的慢性肝病之一。2023年一项涵盖了92项研究的荟萃分析显示，全球约有30％的人患有NAFLD。2019年一项涵盖了237项研究的荟萃分析显示，在NAFLD患者中，HCC的年发病率为1.8‰。2022年一项涵盖了61项研究的荟萃分析显示，NAFLD导致的HCC占肝癌总数的15.1%（95%CI：11.9%~18.9%），东南亚地区NAFLD相关肝癌在肝癌中所占的比例最高，其次是西太平洋地区、欧洲地区和美洲地区。
NAFLD肝癌危险因素
01# 肝硬化
NAFLD肝硬化是导致NAFLD肝癌的主要危险因素，与无肝硬化的NAFLD患者相比，合并肝硬化的NAFLD患者发生肝癌的风险增加10倍。
02# 代谢相关因素
高血压、2型糖尿病、肥胖、高血脂也是NAFLD肝癌的重要危险因素。数据显示，与无代谢综合征（MetS）的人群相比，合并MetS的NAFLD患者发生肝癌的风险增加2.5倍（表1）；而当MetS与2型糖尿病同时存在时，肝癌风险增加5倍。BMI超过30 kg/m2发生肝癌风险增加1倍；当BMI超过35 kg/m2时肝癌风险增加4倍。
表1. NAFLD与MetS的相关性分析（源自讲者幻灯）
03# 其他危险因素
年龄增加、男性、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、遗传易感性（PNPLA3突变）、吸烟和饮酒也是导致NAFLD肝癌的危险因素。
NAFLD肝癌的临床特征
一项研究结果表明，与其他原因肝癌相比，NAFLD肝癌患者平均年龄增加5.6岁，BMI增加3 kg/m2，肝癌直径平均增加0.67 cm，代谢性疾病和心血管疾病风险增加（OR：2.2~4.3），无肝硬化的比例增加（38.5% vs. 14.6％），肝癌诊断前监测比例更低（32.8% vs. 55.7%）。
NAFLD肝癌的监测和风险评估
对高危患者进行监测和风险评估，是减少或早期诊断肝癌发生的重要措施。目前，无论是美国胃肠病学会（ACG）相关指南、欧洲肝病学会（EASL）相关指南，还是我国《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》均明确指出，进展期纤维化NAFLD患者应该筛查肝癌。
那么，如何判断NAFLD患者有没有进展期纤维化呢？可以参考如下图2流程：首先，要明确患者是否有2型糖尿病、代谢风险因素或转氨酶水平升高等危险因素；其次，对有以上危险因素的患者可采用一些非侵入性方法（如FIB-4评分）评估肝脏纤维化程度，并根据FIB-4评分的结果，判断患者是低风险（FIB-4＜1.3）、中风险（FIB-4：1.3~2.67）或高风险（FIB-4＞2.67）；第三，可使用瞬时弹性成像技术测量肝脏硬度（LSM），并根据LSM结果判断患者是低风险（LSM＜8kPa）、中风险（LSM：8~12 kPa）或高风险（LSM＞12 kPa），最后，对于LSM评分风险不确定的患者再进行肝穿等。
图2. 进展期纤维化的监测流程（源自讲者幻灯）
NAFLD肝癌风险的预测模型
然而，对于肝癌发病风险低的非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪肝人群，又应该如何进一步筛选出其中的高风险人群？近年来，有许多研究开发了不同的预测模型，用于NAFLD相关肝癌的预测。展玉涛教授介绍了近期报道的HCC-RIFLE模型。这项基于全国队列数据的研究显示，男性（HR 2.43）、＞65岁（HR 6.46）、糖尿病（HR 1.41）、肥胖（HR 1.47）、ALT＞ULN（HR 1.69）、GGT＞ULN（HR 2.07）是肝癌的独立风险因素。根据这些风险因素建立的HCC-RIFLE模型，将患者分为低风险（0~6分）、中风险（7~8分）和高风险（9~11分）三组，研究发现，风险评分为0的患者，其5年和10年的肝癌累积风险分别为0.01%和0.03%；而风险评分为11的患者，其5年和10年的肝癌累积风险则分别高达3.87%和8.37%（表2），HCC-RIFLE模型在预测NAFLD肝癌风险具有一定的准确性（AUC=0.72）。
表2. 风险评分及相应的肝细胞癌累积风险（源自讲者幻灯）
展玉涛教授进一步介绍了国内外较为常用的三种NAFLD肝癌的监测和风险评估方法。第一种，超声（US）联合甲胎蛋白（AFP）可作为肝癌监测的一种常规手段。不过，由于皮下脂肪和局灶性脂肪浸润等因素的影响，这种联合监测方法对于早期HCC的敏感性较低。第二种，美国胃肠病学会提出，当US监测不充分时，可以考虑使用CT或MRI。这两种方法均具有较高的特异性，可达91%~94%，其中MRI的敏感性更高，为63%~82%。第三种，基于生物标志物的监测模型——GALAD，《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》指出，GALAD模型在诊断早期肝癌的灵敏度和特异性分别为85.6%和93.3%，有助于AFP阴性肝癌的早期诊断。该模型结合了性别、年龄、甲胎蛋白-L3、AFP和去羧基凝血酶原等多个生物标志物。Ⅱ期研究表明，当GALAD模型与超声结合使用时，其AUC值高达0.98，肝硬化和非肝硬化的AUC相似，分别为0.93和0.98，进一步证明了GALAD模型稳定性和可靠性。
NAFLD肝癌的预防、治疗和预后
在预防方面，研究证实，体重减轻≥10%有助于改善或消除NAFLD患者肝纤维化，肝纤维化尤其是进展期纤维化是NAFLD发生HCC的危险因素，因此，减肥是预防NAFLD相关HCC的重要措施。在药物方面，阿司匹林、二甲双胍、他汀类药物已证实对肝癌有预防作用，但目前认为，这些药物仅可用于有相应适应证的NAFLD患者，而不是用于所有NAFLD患者。
NAFLD肝癌有多种治疗手段，如手术切除、射频消融、肝移植、肝癌动脉灌注化疗栓塞治疗、放疗、分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗等。展玉涛教授强调，肝癌诊疗指南指出，治疗方法选择的依据是肿瘤分期，而不是病因；因此NAFLD相关肝癌的治疗手段与其他病因相关肝癌的治疗没有特别明显的差异。然而，需注意NAFLD相关HCC患者常伴发的代谢性疾病，会影响对治疗方法的选择。
关于NAFLD相关肝癌的预后，有研究表明，肝癌诊断后1年、3年和5年的死亡率分别为47%、70%和75%。随着时间的推移，HCC死亡和非HCC死亡的累积发生率均呈现上升趋势，而所有死亡的累积发生率则更高（图3）。总体而言，NAFLD相关肝癌预后不良，需要加强对NAFLD相关肝癌的防治。
图3. NAFLD相关肝癌诊断后的累积死亡率（源自讲者幻灯）
总 结
综上所述，NAFLD肝癌发病率呈上升趋势，应加强对NAFLD肝癌监测与防治，不仅对NAFLD进展期纤维化NAFLD患者进行肝癌监测，而且对肝癌发病风险高的非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪肝患者也应进行肝癌监测。应积极治疗NAFLD及其肝癌危险因素，以减少NAFLD肝癌的发生发展。此外，NAFLD肝癌的治疗方法选择主要依据肝癌分期，但也需要考虑到常伴随的代谢性疾病的影响。