肽链折叠为生命体提供了许多必要功能，受此启发，科学家们逐渐关注合成聚合物的单链折叠以获得功能性材料。然而，合成聚合物的单链折叠可控性仍然难以达到天然肽链的水平。这是因为，在天然肽链折叠过程中，分子伴侣（molecular chaperone）的实时切换和转译后修饰（post-translational modification）等过程会实时地调节控制肽链折叠的非共价交联分子的化学结构，从而实现精准的折叠控制。而目前用于单链折叠的交联分子大多由共价化学键合成，化学结构不可变，以现有的分子工程技术手段难以实现类似的实时调节过程。

为了解决这一问题，芬兰图尔库大学的李健维课题组首次利用动态组合化学（DCC）技术，开发了一种具有自适应化学结构的非共价交联分子系统，以支持合成聚合物的单链折叠。该方法使用间位二硫醇苯甲酸作为分子模块，构建动态组合分子库（DCLs）。这些分子模块在去质子化后溶于pH = 7.4的磷酸缓冲溶液中，通过硫醇氧化生成一系列化学结构不同的阴离子二硫大环。这些大环分子在DCL中，通过硫醇-二硫键和二硫键-二硫键之间的化学交换，可以自适应地重组和转化，以达到化学系统的最低自由能状态。

图1. 动态组合化学所控制的单链折叠过程的分子设计、化学机理、及其抗癌药物递送应用示意图

当这些阴离子二硫大环作为交联分子与构象伸展状态的阳离子聚合物模板相互作用时，阴阳离子中和触发疏水效应，驱动聚合物模板折叠。研究发现：

1. 阴离子二硫大环的系统性化学结构转化与聚合物的折叠过程协同进行，且相互影响。

2. 小尺寸交联分子主要负责松散折叠，稳定较亲水部分并阻断链间交联；大尺寸交联分子则负责紧凑折叠，稳定较疏水部分。

3. 小尺寸交联分子在其向大尺寸交联分子的结构转化，以及折叠的动力学中间态向热力学平衡态的转化中起自催化作用。

4. 当体系中有大量硫醇-二硫键的化学交换进行时，折叠进展的速率由硫醇氧化的速率决定。而当二硫键之间的化学交换为主要化学反应时，折叠的进展由小尺寸交联分子的自催化效应决定。

5. 当体系中存在疏水药物分子时，交联分子会重新进行系统性结构调整，从而调整折叠的空间结构，实现高载量包裹疏水抗癌药物，并提高对耐药性癌细胞的药物递送和杀灭能力。

动画：动态组合化学与大分子折叠的同步过程

该研究不仅为聚合物单链折叠提供了更接近天然过程的新方法，也首次将大分子动态这一因素引入动态组合化学的基础研究和功能开发。文章的第一作者为图尔库大学的博士研究生齐大卫。

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来源：高分子科学前沿

芬兰图尔库大学李健维课题组Angew：化学结构可根据聚合物折叠过程同步变化的非共价交联分子