编者按：2024年ASCO大会上，乳腺癌ADC领域的研究进展令人瞩目。T-DXd在HER2阳性乳腺癌中展现出卓越疗效，显著延长患者生存期，进一步巩固了好药先用的治疗理念。在HR阳性和三阴性乳腺癌中，Dato-DXd显示出良好的安全性与疗效，为未来联合治疗方案奠定了基础。同时，国内ADC药物如ARX788 、SKB264也为乳腺癌患者提供了新的治疗选择。本文中，福建省立医院叶松青教授深入解析2024年ASCO大会上HER2阳性、HR阳性及三阴性乳腺癌领域ADC药物的最新研究成果，以飨读者。
01
HER2阳性晚期乳腺癌
晚期乳腺癌通常被认为是不可治愈的，治疗目标之一是延长患者生存，OS是肿瘤临床研究的“金标准”，虽然OS受到新药开发使用、后线复杂的治疗选择、患者生存越来越长等影响、在临床研究观察到死亡终点的难度越来越大，但是今年ASCO公布的DB-03研究中，OS作为关键次要研究终点，T-DXd相较于T-DM1组仍获得了OS的显著延长（其中在T-DM1组有1/3的患者后续交叉使用T-DXd）。既往HER2阳性乳腺癌2线及后线治疗研究的OS一般在20～30个月，此次公布的DB-03研究中T-DXd中位OS达到了52.6个月，远远突破了同类治疗的生存瓶颈，甚至接近一线CLEOPATRA研究57.1个月的OS，极大改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存预后，进一步支持了好药先用的理念。
T-DXd在二线取得了很好的疗效，一线治疗疗效如何呢？DB-07研究首次报道了T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的数据，T-DXd单药和T-DXd +帕妥珠单抗均展示出惊艳的疗效与安全性，尽管中位PFS还未达到，但是其中T-DXd +帕妥珠单抗组的ORR达到了84%，而CLEOPATRA研究中曲帕双靶联合多西他赛的ORR为80.2%，这使得我们更加期待T-DXd在DB-09的Ⅲ期确证性临床研究结果。
本次会议公布了DB-01、DB-02和DB-03研究的深度缓解汇总分析，研究显示，基线特征好的人群（例如ECOG PS 0、非内脏转移、转移病灶＜3个）、治疗线数少的人群，接受T-DXd治疗更有可能达到CR，在汇总分析中，125例（15.0%）患者达到CR，T-DXd二线治疗的CR率高达21.1%，T-DXd治疗达到肿瘤完全缓解（CR）人群比非CR人群有更优的PFS/OS，更好的预后，进一步证实接受T-DXd治疗的患者能获得持久的疾病缓解，并将其转化为PFS和OS的延长，尤其是达到CR的患者。尽管应答者的治疗持续时间较长，但安全性通常可管理，并且随着时间的延长，出现TEAE的患者比例并未增加。这些结果进一步支持T-DXd在HER2+ mBC患者中的广泛使用。
继T-DM1和T-DXd之后，国内的HER2 ADC也如雨后春笋般地涌现，如Ⅲ期ACE-Breast-02研究中的ARX788也为后线HER2+晚期乳腺癌患者的治疗带来一种新的选择，但要注意它的眼毒性不良反应管理。
02
HR阳性乳腺癌
HR阳性乳腺癌预后较好，生存期较长，患者的生活质量显得尤为重要，PRO作为评估患者生活质量的方法被广泛应用。在本次ASCO大会上更新TB-01研究的患者报告结局（PRO）结果，针对Dato-DXd对比化疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌（内分泌治疗失败、1-2线化疗之后）疗效与安全性分析，Dato-DXd组大多数的治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级且容易管理，≥3级TRAEs发生率不到ICC组的一半，仅口腔炎发生率较高为6%，其余均为1%-2%；且由于TRAEs导致剂量减少或停药的情况较少，凸显Dato-DXd作为临床实践中优选治疗方案的潜力，也为后续联合其他治疗方案奠定了基础。
在HR+/HER2-乳腺癌中，ADC联合免疫治疗的SACI-IO临床研究，其结果显示SG联合帕博利珠单抗对比SG并没有显著改善疗效，亚组分析中PD-L1阳性人群PFS和OS有获益的趋势，但无统计学意义，OS数据不成熟，需要进一步随访。本研究中SG联合帕博利珠单抗的安全性与两种药物的预期安全性相似，未报告新的安全性信号。HR+/HER2-晚期乳腺癌可能存在免疫治疗获益的内在亚型，需进一步探索HR+/HER2-晚期乳腺癌ADC联合免疫治疗策略获益的预测因素。
03
三阴性乳腺癌
TNBC由于缺乏明确靶点，传统化疗是主要的选择方案，免疫治疗和ADC的出现打破了治疗格局，本次大会公布了我国自主研发的Trop-2 ADC SKB264，针对中国TNBC二线及以上治疗人群的OptiTROP-Breast01Ⅲ期研究，结果显示SKB264相比医生选择的化疗显著改善中位PFS，中位PFS超越半年达6.7个月，整体的安全性临床易于管控。SKB264将是晚期TNBC患者二线及以上治疗的新选择，期待这个药物早日在中国获批上市，惠及更多的中国患者。
BEGONIA研究显示，Dato-DXd+度伐利尤单抗（抗PD-L1）组合在晚期TNBC一线治疗ORR高达79%，非常优秀的获益数据，今年ASCO公布了创新性的I-SPY2.2研究，Dato-DXd联合度伐利尤单抗在早期TNBC展开探索，在免疫+应答的预测亚型患者中取得了不错的疗效，Immune+亚型的模型pCR率为65%，为lO+ADC联合治疗提供了一定证据。未来ADC联合免疫治疗是否可替代术前免疫联合化疗？期待TB-04的Ⅲ期研究，Dato+Durva vs 紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗术前治疗的进一步结果。同时公布SG联合其他靶向药的两项Ⅱ期数据，提示我们ADC+或许是未来TNBC治疗的主流。
本次ASCO大会显示，ADC在乳腺癌领域继续保持了强劲的研发势头，我们也期待这些新型ADC药物、新的疗法能够尽快进入临床治疗实践，造福广大乳腺癌患者。
叶松青 教授
福建省立医院 乳腺外科 主任医师
科室行政副主任（负责日常工作）
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
福建医学会乳腺病学分会副主任委员
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委