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作者：Tracy

【导读】特瑞普利单抗是一种新型PD-1抗体，被批准用于治疗多种实体瘤；然而，其与化疗联合治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的新辅助治疗，仍未得到评估。此外，诱导化疗后新辅助免疫治疗的降级，仍未得到充分探索。因此，团队进行了一项II期试验，研究一种新的辅助化学免疫治疗方案，包括早期TNBC免疫治疗的降级。

2024年7月26日，复旦大学附属肿瘤医院吴炅团队在期刊《Lancet eClinical Medicine》上发表了题为“Neoadjuvant anthracycline followed by toripalimab combined with nab-paclitaxel in patients with early triple-negative breast cancer (NeoTENNIS): a single-arm, phase II study”的研究论文。本研究的数据表明，短期将特瑞普利单抗添加到NAT中，可为TNBC患者提供令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性。

研究背景

01

三阴性乳腺癌（TNBC）包括缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PgR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的乳腺癌亚群。TNBC占新诊断乳腺癌病例的10-20%，与内脏转移发生率较高、早期复发风险较高和预后较差有关。新辅助化疗（NAC）后手术，是II-III期TNBC患者的首选治疗方法。除了可能增加肿瘤可切除性和乳房保留的可能性外，NAC后出现病理完全缓解（pCR）的患者，具有更长的无事件生存期（EFS）和总生存期。

许多当前和先前的临床试验，已经探索了如何增加TNBC患者在新辅助治疗（NAT）后，发生pCR的可能性。越来越多的证据表明，当与NAC联合使用时，免疫检查点抑制剂（ICI）比单独使用NAC的pCR率更高；然而，免疫治疗的最佳持续时间和可靠预测早期TNBC反应的生物标志物的鉴定，仍不清楚。此外，考虑到ICIs治疗的潜在长期副作用，必须紧急探索新的治疗方式，以优化程序性死亡-1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）阻断的使用。

在具有免疫调节特性的化疗药物中，蒽环类药物作为一种启动策略特别有吸引力，可以将肿瘤免疫微环境重塑为免疫允许状态，具有更多的CD8 T细胞浸润和IFN-γ产生，可以增强ICIs的活性。此外，在TNBC转移性环境中，使用蒽环类药物诱导，可以使肿瘤对免疫相关基因上调支持的ICIs产生反应。

特瑞普利单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，在用作一线治疗时，在转移性TNBC患者中，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性；然而，特瑞普利单抗在局部晚期乳腺癌的辅助治疗效果，仍有待阐明。

团队进行了一项II期试验，以评估一种新型辅助化学免疫治疗方案，该方案结合免疫治疗，降级治疗早期 TNBC。该方案包括基于蒽环类药物的化疗诱导，然后使用特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇，进行比标准疗程更短的免疫治疗。

研究进展

02

疗效

在第1阶段，12/25患者（48.0%）实现了tpCR，并且试验继续进行至完全累积。总体而言，39例（55.7%，95%CI 43.3-67.6）患者达到tpCR，41例（58.6%，95%CI 46.2-70.2）患者达到bpCR。基线CD8淋巴细胞浸润高和Ki-67指数高的患者，经历了更高的tpCR率。MP系统中RCB-0/I和5级的比例，分别为65.7%和58.6%。完成研究治疗后，18.6%和74.3%的患者，分别达到CR和PR，FAS人群的ORR为 92.9%。

9例（12.9%）患者行保乳联合腋窝清扫术，9例（12.9%）行保乳术联合前哨淋巴结活检，16例（22.9%）行乳房切除术并立即采用自体皮瓣、扩张器或植入物重建。在最初适合乳房切除术的58名患者中，有6名接受了乳房保守手术。截至2023年7月30日，EFS不成熟，记录了6个（8.5%）事件。

总病理完全缓解（ypT0/Tis ypN0）患者百分比差异的亚组分析。缩写：tpCR，总病理完全缓解；CI：置信区间。

安全性和毒性

3-4级治疗相关AE（TRAE）发生在16例（22.9%）患者中；最常见的是中性粒细胞减少（12，17.1%）、白细胞减少（11，15.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（4，5.7%）和疲劳（3，4.3%）。2级周围感觉神经病变（4， 5.7%）被认为与白蛋白结合型紫杉醇相关。8例（11.4%）患者存在与特瑞普利单抗相关的潜在免疫相关AE（irAE）；最常见的是甲状腺功能减退症（5，7.1%，均为1-2级），转氨酶水平升高（3，4.3%，3级）和肌酐水平升高（1，1.4%，均为2级）。

1名患者（1.4%）因感染性静脉炎而停止研究治疗。没有发生与治疗相关的死亡。14例（20.0%）患者发生剂量减少，其中10例（14.3%）发生在使用蒽环类药物期间，7例（10.0%）发生在特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗期间。由于转氨酶水平升高（2，2.9%）、皮疹（1，1.4%）和发热（1，1.4%），4例（5.7%）患者的NAC延迟。

治疗相关不良事件

研究结论

03

本研究是第一个，也是最大规模的临床试验，证实了抗PD-1抗体降级加无铂化疗，是新辅助环境中早期TNBC的有效和安全选择。在NAC中加入特瑞普利单抗，可提供高tpCR率（55.7%）和可控的毒性。

目前，尚无针对早期TNBC的NAT全球标准。铂类药物已被添加到基于蒽环类药物和紫杉烷类药物的TNB 新辅助治疗中。本研究采用了不含铂的化疗骨架，包括蒽环类/环磷酰胺（EC）和白蛋白结合型紫杉醇，以最大限度地减少化疗毒性。尽管ICIs的化疗框架和持续时间存在差异，但两项试验之间的pCR率相当（KEYNOTE-552为64.8%，NeoTENNIS为55.7%）。考虑到本研究中，患有常规定义的高风险疾病的患者，比例要高得多（KEYNOTE-522中为25%的III期患者，而NeoTINNIS中为62.9%的III期患者），这些结果尤其令人印象深刻。

研究发现，患有T2和T3-4疾病的患者，从ICI中获益相似（T2为58.1%，T3-4为51.9%），突出了可能归因于NeoTENNIS试验样本量较小的差异，以及亚组分析中偶然发现的可能性。此外，紫杉烷和蒽环类药物给药顺序的差异，可以解释这些差异。

团队观察到，表柔比星-环磷酰胺化疗后，CD8淋巴细胞浸润增加。这一结果，与管腔B样乳腺癌新辅助治疗中报告的结果一致。化疗后，肿瘤MHC-II表达上调。这种上调可能会诱导IL7RCD4驻留记忆T细胞的浸润，从而可以预测ICI治疗的反应（未发表的数据）。数据表明，蒽环类药物通过促进淋巴细胞从基质迁移到肿瘤细胞巢，来调节免疫微环境，这可以优化免疫疗法的有效性。

确定生物标志物，以预测哪些患者可以从免疫疗法中获得最大益处，至关重要。试验结果表明，无论PD-L1状态如何，ICI增强pCR都是一致的。值得注意的是，与PD-L1阴性肿瘤相比，PD-L1阳性肿瘤患者在化疗方案中加入ICIs后，pCR率明显增加（KEYNOTE-522为68.9%对45.3%，IMpassion031为69%对48%）。CD8淋巴细胞的高基线浸润与较高的tpCR率之间，存在显著相关性（50人中有33人[66.0%]对20人中有6人[30.0%]，P = 0.006）。重要的是，团队选择通过常规免疫组织化学和使用市售抗体，来评估CD8水平。与昂贵的基因组检测相比，这提供了一种更简单的方法，来量化实体瘤中的免疫细胞。

参考资料：

1.Bianchini G. Balko J.M. Mayer I.A. et al.

Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease.

Nat Rev Clin Oncol. 2016; 13: 674-690

2.Mougalian S.S. Soulos P.R. Killelea B.K. et al.

Use of neoadjuvant chemotherapy for patients with stage I to III breast cancer in the United States.

Cancer. 2015; 121: 2544-2552

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【Lancet子刊】复旦大学附属肿瘤医院吴炅团队：特瑞普利单抗联合治疗早期三阴性乳腺癌效果显著