编者按：在刚刚结束的第25届国际艾滋病大会（AIDS2024）上，作为大会重磅临床研究进展，德国柏林夏里特大学Christian Gaebler教授报告了继全球首例HIV治愈的“柏林患者”之后，第七位获得治愈的“下一个柏林患者”。这位患者并未遵循传统路径，通过纯合子CCR5 Δ32/Δ32的干细胞移植实现治愈，而是在接受杂合子CCR5 WT/Δ32干细胞移植后，神奇地实现了超过五年无抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV持续缓解。《感染医线》特邀请Christian Gaebler教授进行了深度访谈，阐述这一前所未有的成功病例背后的重大意义。
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《感染医线》：您在报告中提到的“下一个柏林患者”病例，与历史上著名的柏林患者相比，有哪些关键性的不同或进步？
Gaebler教授：在我们的病例中，最大的不同之处在于，“下一个柏林患者”并未接受纯合子CCR5 Δ32/Δ32的移植，而是接受了来自供体的杂合子CCR5 WT/Δ32的移植。既往的研究显示，只有携带纯合子CCR5 Δ32/Δ32基因突变者能阻止HIV入侵靶细胞，杂合子突变只能降低和延缓疾病进展。然而，在此病例中，该患者决定停止服用抗逆转录病毒药物，并且在接受异基因干细胞移植大约三年后，我们对他进行了近六年的随访，发现这期间他均未服用抗逆转录病毒药物，这一结果让我们感到非常惊讶。
IIDF: Professor Gaebler, how does the "next Berlin patient" case you will discuss in your report differ or represent an advancement compared to the historical Berlin patient case?
Dr Gaebler: The biggest difference in our case is really that the next Berlin patient did not receive a homozygous delta-32 CCR5 transplant, but in this case had a donor, a heterozygous wild-type delta-32 transplant, and this was historically not believed to result in long-term remission. However, in this case, the patient decided to stop taking the antiretroviral therapy, and roughly three years after his allogeneic stem cell transplantation, we are now seeing a follow-up of close to six years without antiretroviral therapy, which was very surprising to us.
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《感染医线》：在您的研究中，接受CCR5 WT/Δ32杂合子供体造血干细胞移植后，患者实现超过五年无抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV持续缓解，这一成果背后的核心免疫学机制是什么？
Gaebler教授：这确实是一个极具挑战性的问题。首先，我们可以明确指出，目前这位患者的HIV缓解状态并非由免疫控制直接导致，我们没有观察到能够引发控制的特异性免疫反应。更为关键的是，我们需要深入研究异基因干细胞移植后各个时间点的免疫机制，以期实现HIV病毒库的显著减少，甚至潜在的完全清除。我们仍在全力探索这些机制，即供者的免疫系统是如何有效减少并对患者体内的HIV病毒库产生实质性影响的。这是当前研究的核心问题，也是我们持续努力的方向。这是当前研究的核心问题，也是我们持续努力的方向。
IIDF: What are the key immunological mechanisms underpinning the achievement of sustained HIV remission for over five years without antiretroviral therapy (ART) in patients who received CCR5 WT/Δ32 heterozygous allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, as described in your research?
Dr Gaebler: This is really a very big question. First of all, we can say that right now, his HIV remission is not a result of immunological control. We are not seeing specific immune responses that would lead to control. The bigger question is where we need to look at immunological mechanisms in terms of the time after allogeneic stem cell transplantation to allow the depletion, or even potential eradication, of the HIV reservoir. We are still working on really understanding these mechanisms of how the donor’s immune system was able to deplete and have a meaningful impact on the HIV reservoir in the patient. That is the main question, and one we are still studying.
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《感染医线》：您认为这种治疗方法在未来能否成为HIV功能性治愈的一种可行途径？面临的主要挑战和障碍有哪些？
Gaebler教授：我认为这确实极为重要，因为它再次将我们的焦点转向了HIV病毒库，这仍是我们面临的最大挑战。因此，我们需要深入探究这些机制。如果我们能够揭示供者免疫系统中那些导致HIV病毒库显著减少的独特之处，那么我们就能够计划在其他治疗手段中复制这一成效。我相信这是完全可行的。一旦我们掌握了这些知识，就可以探索其他治疗方案，如免疫治疗、特异性抗体疗法、基于抗体的免疫疗法以及治疗性疫苗，这些都有可能帮助我们实现与干细胞移植相媲美的治疗成果。
IIDF: Do you believe this treatment approach has the potential to become a viable path towards functional cure for HIV in the future? What are the primary challenges and obstacles that need to be overcome?
Dr Gaebler: I think this is really important because it really shifts our focus again on the HIV reservoir. This, again, is the biggest challenge. So what we need to do is really understand these mechanisms. If we can understand what was special in the donor immune system that led to these meaningful reductions in the HIV reservoir, this is something we could plan to emulate with other therapies. And I think this can really be done. Once we learn about it, one can think of other regimens - immunotherapies, antibody-specific and antibody-based immune therapies, and also therapeutic vaccinations - that can help us achieve some of the outcomes we have seen with stem cell transplantation.
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《感染医线》：在实现如此长期的HIV缓解过程中，患者的生活质量和安全性是如何保障的？是否存在长期的副作用或风险？
Gaebler教授：当我们将本病例与先前的治愈病例相对比时，可以明确地指出，干细胞移植本身取得了极大的成功，其副作用相对较少，甚至低于其他病例中所见的程度。然而，值得注意的是，干细胞移植作为一种极为激进的治疗方法，伴随着较高的发病率和死亡率风险，因此不能轻易地断定，如果再次进行此类治疗，它就能在其他患者身上重现相同的效果。幸运的是，在我们的病例中，手术过程顺利无阻，患者至今仍保持在缓解状态，而且更为难能可贵的是，我们还观察到他的癌症症状也得到了显著的缓解。
IIDF: How have patient's quality of life and safety been ensured during this period of prolonged HIV remission? Are there any long-term side effects or risks to consider?
Dr Gaebler: When we compare our case to previous cure cases, I think we can say that the stem cell transplantation itself was really successful and without a lot of adverse effects, even less than we had seen in other cases. However, stem cell transplantations are extremely intense treatments with high morbidity and mortality, so it is not a given that if this were to be repeated it would repeat itself in other patients. In our case, the procedure went well and has been in remission up til now, and on top that, we are seeing his cancer remission.
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《感染医线》：对于未来HIV治愈策略的研究，您认为还有哪些未探索的领域或新兴技术值得关注？
Gaebler教授：再次，焦点依然落在HIV病毒库上。首要之务是，我们需要更先进的工具来深入研究HIV病毒库。若要实现任何改变，首要条件是我们能够精准地测量它，因此，开发高效的HIV病毒库测量工具至关重要。紧接着，我们需要探索多种策略来调控HIV病毒库，这包括但不限于小分子药物、免疫疗法，以及通过治疗性疫苗等手段激活的免疫机制。这些都是我们未来研究工作中亟需攻克的关键问题。
IIDF: In your opinion, what are the unexplored areas or emerging technologies that deserve attention for future research on HIV cure strategies?
Dr Gaebler: Again, it comes back to the HIV reservoir. We need to, first of all, have better tools to study the HIV reservoir. If we want to change something, first we have to be able to measure it, so we need HIV reservoir measurement tools. Then we need to find out out how to modulate the HIV reservoir, be it small molecules, be it immunotherapies, be it immunological mechanisms through, for example, therapeutic vaccination. These are the key questions we need to work on.
相关背景链接（源自网络）
“柏林患者”是指一位德国男性患者，他在2006年同时患有艾滋病和白血病。为了治疗白血病，他接受了两次干细胞移植，这些干细胞来自一位具有CCR5Δ32/Δ32突变基因的供者。CCR5是HIV进入人体细胞的主要受体之一，而CCR5Δ32/Δ32突变则使细胞对HIV的感染具有抵抗力。令人惊讶的是，在干细胞移植后，这位患者的艾滋病症状完全消失，并且在随后的多年里都没有检测到HIV病毒的存在。这一病例被认为是人类历史上首例功能性治愈艾滋病的例子，虽然这种治愈方式由于其高风险性和复杂性，并不适用于大多数HIV感染者，但它为HIV治愈研究提供了重要的启示和线索。
自2020年以来，已有6位HIV感染者实现HIV“治愈”：
1、“柏林患者”：全球首例HIV治愈患者，他在1995年被诊断为HIV感染者，2此后一直接受ART治疗。2006年，他被确诊AML，于次年接受CCR5Δ32/Δ32匹配的非亲缘造血干细胞移植，此后12年没有检测到HIV病载，但2020年9月因白血病复发去世。
2、“伦敦患者”：在2008年被诊断为HIV感染，2019年因霍奇金淋巴瘤接受了CCR5Δ32/Δ32造血干细胞移植，一直没有检测到HIV病载。2020年《柳叶刀》子刊发文，称对其进行连续4年的跟踪研究，确认为全球第二例艾滋病治愈者。
3、“纽约患者”：她在2017年接受了全球首例脐带血干细胞移植并达到HIV缓解，2022 年初次披露，2023年《细胞》发文确认。她也是截至目前唯一一名混血女性HIV治愈患者，这意味着，HCT治疗或能为不同性别、种族者提供治愈思路。
4、“杜塞尔多夫患者”：2011年1月被诊断患有AML，两年后接受1名女性供者提供的CCR5Δ32/Δ32干细胞移植。在移植后9年、停止抗逆转录病毒治疗的4年里，均未在体内检测到HIV-1病毒。2023年2月，《自然·医学》发文，称其为世界第三例艾滋病治愈患者。
5、“希望之城患者”：68岁，1988年确诊HIV感染，2019年2月他在希望之城医疗中心接受了CCR5Δ32/Δ32造血干细胞移植，移植后，外周血和肠道HIV DNA也检测不到。2022年首度披露，2024年《新英格兰医学杂志》发文确认，但文中仍采用“长期缓解”表达。他是治愈或缓解病例中，年龄最长、感染时间最久的。
6、“日内瓦患者”：1990年确诊HIV感染的患者，在2018年因为白血病，在日内瓦大学医院接受了CCR5造血干细胞移植，也就是移植后的造血干细胞所分化的CD4细胞不能抵抗HIV R5嗜性病毒感染，之后病毒一直没有反弹。2023 年在IAS 艾滋病毒科学会议上报道。