郑伏甫教授：2024 ASCO前列腺癌研究新进展（研究方向与精准诊疗篇）

肿瘤瞭望

2024-08-01 11:21发布于北京

编者按：前列腺癌是好发于老年男性的生殖系统恶性肿瘤。筛查前列腺癌高风险人群，并根据患者特征进行精准治疗，对于提高患者治愈率并改善生活质量至关重要。不久前的2024年ASCO年会上公布了多项前列腺癌的精准诊疗进展，《肿瘤瞭望》特邀中山大学附属第一医院郑伏甫教授对这些进展进行细致解读，并深入探讨前列腺癌的最新突破。本文总结了前列腺癌诊疗问题及方向，并分享了ASCO大会上的基因组学、液体活检和新型靶向探索的研究进展，以飨读者。

前列腺癌诊疗的研究方向

从前列腺癌的筛查和早诊而言，国内外多项团队进行了积极探索，以寻找更准确和可行的筛查方法，从而达到更优早期干预效果。这些研究方向包括：通过基因组学寻找与肿瘤发展和治疗反应相关的遗传变异；通过ctDNA和cfDNA等液体活检来监测和并评估治疗反应；综合多种治疗模式（手术、放疗、药物治疗等）以提高治疗效果和生存率；寻找AR信号通路及前列腺癌增殖和生存相关等新型靶点，开发靶向治疗策略；探索免疫检查点抑制剂等免疫治疗策略来增强患者免疫系统对前列腺癌的反应。

从前列腺癌的发展过程而言，外科医生可能更为关注局部晚期和生化复发阶段，一系列研究（EMBARK、PRESTO、ARASTEP等研究）也探索了二代抗雄药物及放疗的疗效；目前而言，挽救性放疗是治疗生化复发患者的指南推荐意见，但尚无标准的药物治疗方案。对于寡转移前列腺癌而言，目前也在有效系统治疗的基础上探索了局部手术方案。而对于晚期前列腺癌，包括PSMAfore研究、MANCAN2研究以及中山大学附属第一医院的相关研究，也在分析一线和二线治疗的更优抉择。

基因组学和精准医学

目前对于前列腺癌患者而言，PSMA-PET在风险评估、治疗决策、预后和随访等方面均起着重要作用；尤其是PSMA-PET可应用于初期分期、术后或放疗后生化复发患者的风险评估，同时近期研究也证实，PSMA-PET可优选177Lu-PSMA-617治疗的获益人群。

近期更新的美国NCCN指南2024年第3版已经明确推荐转移性前列腺癌进行NGS基因检测，目前发现的相关基因包括：同源重组修复缺陷基因，如ATM、BARD1、BRCA1/2、CHEK1/2等等；PI3K/AKT通路，包括PTEN、AKT1、CDKN2A、PI3CA等；肿瘤抑制基因，如RB1、TP53、PTEN等；免疫治疗靶点，如MLH1、CDK12、MSI-High等等；AR通路，如AR、SPOP等。此外，还有膀胱癌通路的FGFR2/3、肾癌中的EGFR等相关通路变异，也会出现于前列腺癌。

哪些前列腺癌患者应优先进行基因检测，以便更好地指导治疗和评估预后？目前认为，基因检测可以预测对AR靶向治疗的反应；BRCA2突变与前列腺癌风险增加有关，这些预后较差，但该突变可预测患者对PARP抑制剂和铂类药物的反应；BRCA1/2、CDK12和PALB2突变的患者可优先考虑PARP抑制剂治疗；SPOP基因突变与雄激素受体治疗的良好效果相关；PTEN、RB1、TP53等基因突变与AR治疗的效果较差相关；MMR突变与免疫检查点抑制剂的治疗反应相关；cfDNA或ctDNA的检测结果可能受到如样本质量、肿瘤负荷和突变频率等的影响，需要进一步探索。

液体活检研究

今年ASCO上公布了多项ctDNA探索。总结这些研究结果可以发现：基线ctDNA分数与PSMAfore中的预后有关，并且早期的ctDNA清除与较长的放射学无进展生存期（rPFS）相关；同时，ctDNA分数可预测177Lu-PSMA-617治疗而非卡巴他赛治疗的rPFS；此外，ctDNA检测非常重要，可以筛选出大部分患者（而非全部）。未来需要进一步探索ctDNA并进行前瞻性研究，从而优化治疗策略，并最终改善患者预后。

新的靶向治疗探索

JNJ-6420

ASCO年会上也公布了多种新型靶点的探索性研究。其中JNJ-6420是一种首创靶向hK2（由KLK2基因编码）的放射性配体疗法，可将高能量短程α粒子发射体225Ac输送至表达hK2的前列腺癌细胞。这项研究的结果表明，对于既往接受过≥1种的雄激素受体通路抑制剂治疗的患者，JNJ-6420治疗可使mCRPC住院患者出现深度且持久的缓解，但过半患者经历了≥3级的治疗相关不良事件。而双抗ADC可以更进行更精准的治疗，有望避免部分毒副作用，值得未来进一步探索。

ARV-766

另一项研究分析了ARV-766，这是一种新型、强效的口服PROTAC雄激素受体降解剂，该研究进行了1/2期剂量爬坡探索，研究结果发现，对于既往接受过NHA治疗且发生疾病进展的mCRPC男性患者使用ARV-766进行治疗，患者耐受性良好，并且携带AR LBD突变患者的潜在临床活性较大。

塔拉妥单抗

此外，塔拉妥单抗是一种双特异性T细胞接合剂的免疫疗法，一项研究分析了塔拉妥单抗治疗神经内分泌前列腺癌（NEPC）的初步数据。该研究结果发现，对于这种预后差且无标准治疗方案的侵袭性前列腺癌类型，塔拉妥单抗安全性可控，并且表达DLL3的NEPC患者的抗肿瘤活性良好。

双相雄激素治疗

双相雄激素治疗是一种新的治疗方法，通过使血液中的睾酮迅速达到高于正常水平（即超生理水平）并在短期内再次达到去势水平，完成一次激素的快速循环。这项TRANSFORMER试验的血液标志物分析证实，ctDNA中的AR变异可能有助于识别从双相雄激素治疗中受益的患者。

CDK4/6抑制剂

既往研究表明，CDK4/6对于维持雄激素受体（AR）信号传导、失控增殖和激素耐药发挥关键作用。这项CYCLONE 2研究表明，虽然CDK4/6抑制剂阿贝西利联合治疗体现了与单药一致的良好的安全性，但是并未显著增加mCRPC患者rPFS，此外在研究次要终点OS方面也未有显著改善，需要进一步探索。

联合免疫治疗

对于前列腺癌患者而言，既往的单一免疫治疗获益有限；但近期研究表明，免疫联合治疗在mCRPC患者中显示出较高的抗肿瘤活性。这项NEPTUNES研究分析了不同免疫联合策略治疗mCRPC患者的疗效，结果表明，炎症浸润可作为潜在的前瞻性预测生物标志物，用于分析既往接受过治疗的mCRPC。尽管纳武利尤单抗1 mg/kg +伊匹木单抗3 mg/kg的毒性大于纳武利尤单抗3 mg/kg +伊匹木单抗1 mg/kg组，但疗效更好。