近日，在德国慕尼黑举行的第25届国际艾滋病大会(2024年艾滋病大会)上，来自德国柏林慈善大学医学院的内科专家和免疫学家克里斯蒂安·盖布勒（Christian Gaebler）报告了一个重磅消息。一名德国艾滋病和白血病患者，经过骨髓干细胞移植治疗，他体内的艾滋病病毒及症状已得到长期缓解，成为全球第七例可能被治愈的艾滋病患者。由于这位患者治疗方法稍微有别于之前报道的六例，有望为艾滋病治愈带来更令人期待的希望。
第一例经骨髓干细胞移植治愈并公开报道的艾滋病患者是美国人蒂莫西·雷·布朗，因其在德国柏林被治愈，因此被媒体称为“柏林患者”。布朗1996年被诊断患有艾滋病，接受抗逆转录病毒药物“鸡尾酒疗法”，病情得到有效控制；2006年又被诊断患有急性骨髓性白血病，2007年接受化疗和骨髓造血干细胞治疗后，医生意外发现他体内的艾滋病病毒消失了，2009年布朗的治愈案例被报道出来，成为全球约4000万艾滋病患者中的第一个幸运儿。本次最新报道的艾滋病患者也是在德国柏林得以治愈，因此被媒体称为第二个“柏林患者”。
艾滋病病毒感染需要免疫细胞表面受体CCR5的协助。（资料图）
布朗被治愈的原因，主要是因为他接受了一种对艾滋病病毒具有天然免疫能力的骨髓造血干细胞治疗。原来，艾滋病病毒主要入侵并破坏人体的免疫细胞，但是它们需要结合免疫细胞表面的CCR5受体，才能进入免疫细胞，而布朗接受的骨髓干细胞的CCR5基因碰巧发生了基因突变，其中有一段32个碱基对（DNA的基本组成单位）缺失了，导致CCR5受体结构不完整，无法发挥正常功能，这导致布朗体内的艾滋病病毒没有了立足之地，无法感染新的细胞，艾滋病病毒也逐渐被彻底清除。直到2020年死于癌症复发，布朗体内再也没有发现过艾滋病病毒。
布朗的经历为艾滋病的治愈带来巨大希望，全球科学家也纷纷利用类似疗法尝试治愈艾滋病。不过艾滋病治愈并不容易，直到2019年，第二例被治愈的艾滋病患者才在英国伦敦出现，被称为“伦敦患者”。第三例可能被治愈的艾滋病患者则是2023年报道出来的。可喜的是，加上本次报道的第二例“柏林患者”，最近两年总共已有五例艾滋病患者被宣布治愈，让人感觉艾滋病治愈的希望越来越大。
这些被治愈的患者有多个共同特点：罹患白血病和艾滋病，接受了携带CCR5基因突变的造血干细胞治疗，在长期不服用抗逆转录药物情况下他们的血液已多年检测不到艾滋病病毒。因此，对于感染艾滋病和白血病的患者，一般先通过化疗杀死癌细胞，再进行携带CCR5基因突变的异体造血干细胞移植，有可能在治愈白血病同时，让患者体内的艾滋病感染得到长期缓解，乃至治愈。
科学家们总结出了艾滋病治愈的主要机制，一是抗逆转录药物治疗使体内的病毒量大幅下降。二是干细胞移植前的化疗杀死了患者体内大量免疫细胞，这些细胞正是艾滋病病毒的潜伏重地。三是移植的造血干细胞则会产生大量新的免疫细胞，以替代患者原本的细胞，加速了病毒的清除。
不过，第二例“柏林患者”与其他治愈患者略有不同，其他被治愈的艾滋病患者接受的造血干细胞CCR5双等位基因都发生32个碱基对缺失突变，即有两个相同的CCR5基因突变（纯合子），而第二例“柏林患者”移植的造血干细胞CCR5基因只携带了单个基因突变（杂合子），正是这个关键差异让科学家看到了更多艾滋病患者有可能被治愈的巨大希望。
该患者现年60岁，他在2009年被诊断出艾滋病，2015年又罹患急性骨髓性白血病。盖布勒医生原本希望为该患者找到合适的骨髓干细胞供体，既要与患者的配型成功，还要携带CCR5纯合基因突变。但是，他们最终只找到了一个配型成功的女性捐献者，而她捐献的造血干细胞只携带CCR5杂合基因突变。有总比没有好，2015年盖布勒医生和同事为该患者进行了骨髓干细胞移植。该患者的治疗比较成功，癌症得到有效控制。不到一个月，患者的骨髓干细胞就被捐赠者的骨髓干细胞所取代。该患者于2018年停用抑制艾滋病毒的抗逆转录病毒药物。现在，差不多六年过去了，研究人员采用目前最灵敏的艾滋病病毒检测技术，并对全身各种组织进行全面检测，也没有发现艾滋病病毒在患者体内复制的痕迹。
为什么科学家特别关注最近这一病例呢？这是因为CCR5纯合基因突变非常稀少，在欧洲白种人群中比例约为1%，这些人基本不会感染艾滋病病毒，但是携带CCR5杂合基因突变的比例则相对较高，可达10%，他们感染艾滋病的概率也大幅降低了。也就是说，如果携带CCR5杂合基因突变的骨髓造血干细胞治愈艾滋病的疗法，最终被更多研究证明有效，那么罹患白血病和艾滋病的患者就会有更大的概率，找到配型相同又可治愈艾滋病的骨髓干细胞捐献者，从而实现癌症和艾滋病的长期缓解。
显然，携带CCR5单等位基因突变为什么也能治愈艾滋病，需要更多更深入的研究。值得一提的是，第二例“柏林患者”自身的CCR5基因其实也携带了杂合基因突变，这或许为其艾滋病得以治愈提供了一些线索，更多细节有待于盖布勒等人后续正式论文的公布。
不过，骨髓干细胞移植非常复杂，风险也很大，一般不会单独用于艾滋病治疗。因此，基于基因编辑的造血干细胞疗法可能更值得期待。基因编辑造血干细胞疗法的基本原理与上述骨髓干细胞移植疗法类似，即利用CRISPR/Cas9等基因编辑工具，精准敲除来自患者自身的造血干细胞CCR5双等位基因上的32个碱基对，获得CCR5双等位基因突变的造血干细胞，然后将这些基因编辑干细胞移植回患者体内，希望实现艾滋病病毒完全清除。
与捐赠的骨髓干细胞疗法相比，这种基因编辑造血干细胞疗法至少有两方面优势，一方面基因编辑干细胞可采用捐赠者的，也可来源于患者自身，后者则不需要配型，避免了骨髓配型的繁琐过程，也降低了疾病传播风险；另一方面基因编辑造血干细胞成分比较单一，其质量相对好控制，不良反应发生率也相对较低。
目前基因编辑造血干细胞治疗艾滋病的研究仍然处于比较早期的阶段，北京大学-清华大学生命科学联合中心邓宏魁团队在这一领域进行了积极探索。2019年9月，邓宏魁等人在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上报道了第一个基因编辑干细胞治疗艾滋病的案例，研究人员使用CRISPR/Cas9技术对捐赠者CD34+阳性的造血干细胞CCR5进行编辑，并将编辑后的干细胞用于患者治疗，该患者为患有艾滋病和急性淋巴细胞白血病的27岁男性。在治疗开始后19个月内，患者白血病得到完全缓解，CCR5基因编辑的CD34+干细胞持续在患者体内，也没有发生与基因编辑相关的不良事件。
不过，该研究并没有实现艾滋病病毒的完全清除，主要原因是移植前的CD34+造血干细胞基因编辑率不到20%，导致基因编辑干细胞无法在移植后形成生存优势，19个月后基因编辑CD34+干细胞仅占患者体内相同干细胞的5%-8%。目前邓宏魁团队正在对基因编辑方法进行优化，希望能将造血干细胞的基因编辑效率提高到100%，以期实现艾滋病病毒的完全清除。
南方周末特约撰稿 汤波
责编 朱力远