2024年6月12日-16日， 北京神经变性病学会主办的阿尔茨海默病临床治疗新策略论坛分别在上海、北京、成都分会场隆重召开。众所周知，阿尔茨海默病（AD）领域的药物研发一直以来都是举步维艰，随着突破性临床研究成果不断涌现，AD药物治疗正迈入脑肠轴新纪元，并在临床实践中展现出重要的应用价值。本次论坛重点探讨甘露特钠(GV-971)靶向脑肠轴在临床治疗中的作用，以促进临床实践进步，共同推进AD诊疗事业的发展。值此重要时刻，医脉通特邀两位论坛讲者西安交通大学第一附属医院王瑾教授、重庆医科大学附属第二医院李小凤教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院江静雯博士，解读甘露特钠最新研究数据，共话AD治疗领域新策略。
甘露特钠上市后临床研究更贴近真实世界患者群体特征，疗效更令人信服
真实世界研究与以往进行的随机双盲安慰剂对照研究在多个方面存在显著差异。在双盲安慰剂对照研究中，患者入组条件极其严格。如参与甘露特钠二期临床研究时，明确规定患者不得同时使用其它如多奈哌齐、美金刚等抑制剂类药物，以确保研究的纯净性和准确性。然而，这种限制也在一定程度上削弱了研究结果在真实医疗环境中的适用性。相比之下，真实世界研究则更为灵活，不再设定这些严格的入组限制。在真实世界研究中，患者可以在使用甘露特钠的同时，根据实际需要联用其他传统治疗药物。这种贴近实际情况的研究设计，使得研究结果更具现实意义，能够更准确地反映药物在真实医疗环境中的疗效和安全性。当真实世界研究的数据揭晓时，其结果令人震惊。临床医生原本普遍认为，多种作用机制不同的药物联合使用（即“鸡尾酒疗法”），能够产生更好的治疗效果，这在艾滋病治疗等领域已得到验证。然而，真实世界研究却发现，在特定情况下，如A方案或B方案中，单用甘露特钠患者反而获得了更佳治疗效果。虽然甘露特钠联合治疗也有所获益，但单用甘露特钠的效果更为显著。这一发现可能深刻影响临床医生的临床实践。基于我们团队的临床随访研究数据及与甘露特钠上市后临床研究结果的对比分析结果显示，对于轻至中度阿尔茨海默病患者，若在早期阶段使用甘露特钠单药治疗，其疗效显著优于联合治疗方案。这一结果尤其适用于真实世界中的患者群体，他们通常是经过临床诊断的AD患者，未经过严格的生物标记物检测筛选，且年龄、合并症及合并用药情况较为复杂，更贴近于临床工作中常见的老年患者情况。因此，对于这类轻至中度阿尔茨海默病患者，特别是在疾病早期阶段，接受甘露特钠单药治疗可能是一个更为适宜的治疗选择。甘露特钠上市后进行的两项重要研究，针对单药治疗认知障碍的效果进行了深入探索。研究结果显示，经过一年的治疗，部分患者的认知功能出现了显著改善，这一积极变化在轻至中度AD源性认知障碍的患者中尤为明显，表明其认知功能呈现出向良性方向发展的趋势。这一发现不仅验证了甘露特钠在缓解症状方面的有效性，更重要的是，它揭示了该药物在延缓病程进展方面的潜在价值，为认知障碍的长期管理提供了新的策略。从临床实践的角度来看，甘露特钠的广泛应用前景广阔。鉴于认知障碍治疗原则普遍强调早期干预，而早期患者的病因分型、诊断往往存在挑战，甘露特钠的研究结果突破了这一限制，为更多类型的认知障碍患者提供了治疗机会。因此，对于临床医生而言，甘露特钠的引入意味着在认知障碍早期治疗中有了更多的选择。早期应用单药治疗，不仅可以及时控制病情，还能为后续的临床结果追踪和评估提供有力支持。这种不受限于病因分型的治疗方式，对于推动认知障碍治疗的早期化、个体化具有重要意义。甘露特钠单药治疗，改善症状，改变甚至逆转病程，惠及更广泛认知障碍群体
基于真实世界研究的最新发现，针对轻至中度AD患者及其它认知障碍疾病患者，早期单用甘露特钠能带来显著的临床获益。因此，强烈推荐将甘露特钠作为此类患者的首选一线治疗药物。在疾病初期，应避免立即联合使用其它传统药物如多奈哌齐等，因为这样做可能无法进一步显著提升疗效。研究数据清晰地表明，甘露特钠单用临床获益显著，可通过抗炎作用及改善患者日常生活能力等多方面机制，有效延缓疾病进展。这些优势使得甘露特钠在治疗效果上相较于其他药物更为突出。基于这一发现，甘露特钠的治疗策略可能会在未来发生转变，不仅适用于AD患者，还可能惠及更广泛的认知障碍患者群体。通过我们团队的随访研究以及对甘露特钠上市后临床研究的深入分析结果得出一个结论，对于轻至中度AD患者单药治疗策略，特别是使用甘露特钠单药往往能展现出更优疗效。因此，临床实践中推荐对于首次接受治疗的轻至中度AD患者，在尚未应用其它药物治疗前，优先考虑甘露特钠单药治疗并进行密切的随访观察。对于已接受胆碱酯酶抑制剂或N-甲基-D-天门冬胺酸（NMDA）受体拮抗剂治疗但疗效不佳的患者，推荐尝试改用甘露特钠单药治疗。而对于那些当前治疗效果尚可，希望进一步提升疗效的患者，联合使用甘露特钠则可能带来比使用传统药物治疗更佳的效果。此外，值得注意的是，甘露特钠在临床应用中的范围正逐渐扩大，不仅适用于AD，还涵盖了血管性认知功能障碍及其它类型的痴呆患者。在缺乏特效治疗药物的情况下，甘露特钠胶囊为这些患者提供了新的治疗选择。值得强调的是，甘露特钠的有效性已经过严格的III期临床试验验证，从临床研究到真实实践积累了丰富的循证证据。这些证据不仅为甘露特钠在AD治疗中的应用提供了坚实的科学依据，也为其在临床实践中的广泛应用奠定了坚实的基础。基于甘露特钠上市后的两项临床研究，我们对其临床应用有了更深入的理解。这些研究结果显示，甘露特钠在改善认知障碍患者症状及延缓病程进展方面展现出显著效果，提示其具有更广泛的应用潜力。首先，对于早期就诊且未接受过传统药物治疗的认知障碍患者，甘露特钠作为单药治疗的选择，是临床研究的重要倡导。这一推荐基于其展现出的高效性和良好的安全性，为这类患者提供了新的治疗路径。其次，对于已接受胆碱酯酶抑制剂等传统抗痴呆药物治疗但效果不佳的患者，换用甘露特钠亦是一种值得考虑的策略。研究指出，联合使用胆碱酯酶抑制剂会影响甘露特钠脑肠轴的作用机制，进而影响其疗效。因此，在此类情况下，甘露特钠单药治疗更为适宜。此外，甘露特钠在老年患者及合并症较多的患者中同样具有较高的应用价值。其良好的安全性使得这些患者群体能够接受并持续治疗，从而提高了长期用药的依从性。同时，脑肠轴机制在不同病因和类型的认知障碍中被广泛认可，也为甘露特钠的广泛应用提供了理论基础。综上所述，甘露特钠在认知障碍的临床治疗中展现出广泛的实践价值。其单药治疗不仅适用于早期干预，还适用于治疗效果不佳的患者及老年、合并症多的患者。未来，随着对甘露特钠临床研究的深入，有理由相信其将在认知障碍的治疗中发挥更加重要的作用。把握AD临床研究创新要点：脑肠轴——一切认知交汇处？
脑肠轴理论作为近十年来的研究热点，重要性日益凸显，与AD、帕金森病和心脑血管疾病等均紧密相关。上市后临床研究数据显示，甘露特钠调节肠道菌群平衡，进而抑制神经炎症，对疾病治疗展现出明确的治疗效果。基于此，我们团队计划在未来的真实世界临床研究工作中，设计并实施一系列系统性的、前瞻性的队列观察研究，不仅适用于老年痴呆，还将覆盖其它神经系统变性疾病及脑小血管病等广泛疾病谱。这些研究将深度探究甘露特钠治疗后患者肠道菌群的改变，并收集更多数据以全面评估甘露特钠的治疗效果。期望通过这些系统性观察研究，进一步揭示脑肠轴在疾病发生发展中的复杂机制，以及甘露特钠如何通过调节肠道菌群来影响疾病进程，这将为患者提供更加精准有效的治疗方案。近十年来，脑肠轴理论成为神经科学研究领域研究的热点，甘露特钠在脑肠轴领域的研究尤为突出，推动了学术界对AD及其它神经退行性疾病的新认识。帕金森病和其它类型痴呆等常被视为难治之症，其复杂病因逐渐与肠道菌群失衡联系起来。随着科技进步，脑肠轴理论被更多科研和临床工作者接受。人们普遍感受到，老年时胃肠道问题增多往往与肠道菌群失调有关。甘露特钠作为一种海藻类寡糖小分子物质，调整肠道菌群结构，抑制神经炎症和调节代谢，这种脑肠轴机制在现有AD治疗药物中较为前沿，也是抗生素或益生菌难以实现的。从中医角度看，人是一个整体，“人老胃肠先老”理念与肠道菌群密切相关。保持肠道菌群健康，可能成为许多疾病治疗的第一步。目前在临床中对肠道症状的关注尚不足，尤其是AD患者。未来需细化问诊，并通过采集血液、尿液、粪便等样本寻找更精确的生物标志物以优化甘露特钠治疗方案。甘露特钠的成功为神经科学领域研究提供了新的治疗范式，激励更多科研和临床探索。本次会议汇聚了众多专家，分享了脑肠轴机制在认知障碍治疗中的研究进展。脑肠轴作为一种被广泛认可的作用机制，不仅涉及认知障碍，还在其他疾病中发挥关键作用，相关研究成果频繁发表于顶级期刊。该机制与生活方式、饮食紧密相关，易于被患者接受和理解。对于临床医生而言，关注脑肠轴相关的临床研究成果及动物模型机制研究，对于甘露特钠等脑肠轴相关药物的临床实践具有重要指导意义。研究普遍认为肠道菌群变化先于认知障碍，因此早期干预肠道菌群对延缓病程进展具有重要意义。甘露特钠作为全球首款靶向脑肠轴的AD药物，其上市后临床研究深刻体现了对真实世界患者群体的全面关注，疗效显著且安全性高，进一步巩固了其在认知障碍治疗领域的领先地位。甘露特钠单药治疗方案不仅有效改善了患者的认知功能，更在部分病例中展现出了逆转病程的潜力，为更广泛的认知障碍患者群体带来了福音。这一创新成果的核心在于对脑肠轴机制的深刻理解和应用，脑肠轴作为一切认知功能的交汇点，为AD的临床研究开辟了新的方向。甘露特钠的成功不仅是对这一创新要点的有力把握，更是对未来AD治疗策略的一次重要突破。
内容根据李小凤教授、王瑾教授和江静雯博士的访谈发言整理
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