非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为影响全球的主要健康问题，患病率上升至30%，NAFLD包括了该疾病的各个阶段，从单纯性肝脏脂肪变性到坏死性炎症和纤维化，后者可能发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝硬化甚至是肝细胞癌。NAFLD在代谢综合征(MS)和2型糖尿病(T2DM)患者中的患病率非常高，NASH与心血管相关死亡风险增加有关，因此必须尽早成功治疗该疾病。
目前针对NAFLD的治疗仍以改变生活方式为主，然而多数患者很难做到这一点，因此多数患者常使用各类药物进行治疗。本文综述了各类抗糖药物在NAFLD中的作用机制，以供临床医生参考。
二甲双胍自20世纪50年代以来一直是T2DM的一线治疗药物，可改善血糖控制，且不会导致体重增加或严重的低血糖。二甲双胍通过作用于线粒体氧化还原状态影响肝葡萄糖生成等方式抑制糖异生。此外，体外和体内研究表明，二甲双胍可通过促进肝细胞中AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激活来减少脂质积累和脂肪酸的合成。此外，二甲双胍还可通过减少细菌毒素和恢复肠道菌群来调节肠道菌群失调，同时防止肠道屏障功能受损。二甲双胍的上述机制在NAFLD发展中都具有重要作用。
二甲双胍在NAFLD中的应用已得到深入研究，并取得了较好的研究结果。在NAFLD合并T2DM的患者中，二甲双胍可有效血糖控制病减轻患者体重，从而改善患者血清转氨酶和肝脏脂肪变性，即使在晚期纤维化或肝硬化患者中也具有显著疗效。一项大型研究纳入了1292名使用二甲双胍治疗的新发糖尿病患者，结果显示患者虽然有肝纤维化恶化，但肝脏脂肪变性(HIS)指数有所改善，这进一步增加了二甲双胍在这些患者中的作用的复杂性。
二甲双胍在非糖尿病NAFLD患者中也得到了广泛研究，结果显示，二甲双胍不仅能减轻患者体重，还能改善患者实验室检查、血清学和组织学检查结果。
但由于缺乏更广泛的样本数据，因此目前指南暂不推荐二甲双胍作为NAFLD的特定治疗方法。
吡格列酮可降低游离脂肪酸水平，增加肝脏、脂肪和骨骼肌细胞的胰岛素敏感性，增加外周和内脏葡萄糖摄取；并减少肝脏葡萄糖输出。此外，吡格列酮还能促进脂质储存，并重新分布从内脏到皮下的沉积物，同时增强脂肪细胞的分化，因此有望成为NAFLD患者的治疗药物。
多项动物研究表明，吡格列酮可改善NAFLD患者的脂肪变性和纤维化。一项大型研究，纳入了247名经活检证实患有NASH的非糖尿病患者，在96周内接受吡格列酮、维生素E或安慰剂治疗，结果显示吡格列酮组的肝脏组织学无统计学显著改善。然而，吡格列酮可改善脂肪变性和血清转氨酶水平，但会导致患者体重增加。
基于这些研究，国际肝病学会推荐使用吡格列酮和维生素E治疗伴有严重纤维化的NASH。
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可改善患者血糖控制，同时促进减轻患者体重、降低患者血清尿酸水平。SGLT2i可使肝脏脂质合成大幅下降，抑制肝脏脂肪变性，使其成为有望治疗NAFLD的药物。
大量人体研究表明，SGLT2i对NAFLD具有良好的疗效，尤其是对合并T2DM的患者。SGLT2i可显著改善多数NAFLD合并T2DM患者的血清转氨酶水平，并改善肝脏脂肪变性。总体而言，SGLT2i被认为是治疗NAFLD非常有前景的药物，尤其是对于合并T2DM的患者。
目前有六种胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）获批用于治疗T2DM。GLP-1RA的作用机制包括诱导胰腺b细胞增殖和减少脂毒性b细胞凋亡，从而改善葡萄糖介导的胰岛素合成和分泌，并抑制葡萄糖介导的胰高血糖素释放。。此外，GLP-1RA还能增加肝细胞的胰岛素敏感性，降低外周胰岛素敏感性，增加肝细胞和肌肉细胞对葡萄糖的吸收，同时通过抑制食欲、延缓餐后消化后的胃排空，达到减肥的目的。研究表明，GLP-1RA可直接作用于人体肝细胞，通过阻止脂肪再生、增加脂肪酸的氧化来减少脂肪变性，从而减少肝内脂肪沉积。
多项临床研究表明，GLP-1RA对NAFLD患者具有显著疗效，尤其是合并T2DM的患者。多数研究显示GLP-1RA可改善患者血清转氨酶，减轻患者体重，还可显著减少患者肝脏脂肪变性并改善NASH。
总体而言，GLP-1RA可被视为治疗NAFLD的一种药物选择，尤其是对于合并T2DM和NASH的肥胖患者。但GLP-1RA在非糖尿病患者中的应用尚未得到充分研究，因此无法获得用于治疗NAFLD的普遍批准。
DPP4在肝脏中高表达，而NASH患者的DPP-4表达和血清水平升高，并且与肝脏脂肪变性、纤维化和肝细胞凋亡相关，因此DPP4i是NAFLD患者的一种有吸引力的治疗选择。但多数研究受限于纳入的患者数量少，并且得到了相当矛盾的结果，一些研究支持使用DPP4i治疗肝脏脂肪变性，而另一些研究则没有显示出积极的结果。
此外，在与用于治疗T2DM的其他药物的头对头研究中，DPP4i未能显示出对NAFLD患者指标的改善，因此，不建议使用DPP4i治疗NAFLD。
总的来说，尽管多项研究强调二甲双胍在NAFLD患者中的获益，但关于不同的研究数据却相当矛盾。因此，该药物不常规推荐用于NAFLD患者。同样，DPP4i在改善肝脏脂肪变性和纤维化方面未能显示出一致的效果，因此不建议将其用于NAFLD。
另一方面，吡格列酮、SGLT2i和GLP1RA在改善肝脏脂肪堆积和缓解NASH方面表现出了较为优越疗效，有望成为治疗NAFLD有前景药物，但仍需对非T2DM的NAFLD患者进行长期试验。
参考文献
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