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当下，焦虑、抑郁已经成为困扰众多人精神健康的重大问题，除了使用药物进行干预，越来越多的科学证据显示，运动是一种有效缓解焦虑的非药物手段，比如在动物模型中，运动锻炼可以帮助恢复神经网络，同时产生抗焦虑的效果。

对于运动抗焦虑的机制，目前有着成体神经发生、单胺能神经递质、神经炎症等假说。此外，运动产生的乳酸也正引起科学家的注意。作为一种高强度运动下各类组织糖酵解产生的物质，乳酸参与了各种分子调控过程，而在脑内，有研究就曾发现乳酸可以发挥出抗抑郁的作用。但关于乳酸抗焦虑的机制仍有许多未解之谜，例如运动后产生的乳酸能否通过影响大脑中的蛋白质乳酰化修饰过程，并改变焦虑样行为仍然不清楚。

图片来源：123RF

2024年8月19日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院张力课题组，在《细胞-代谢》（Cell Metabolism）期刊在线发表题为“Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience”的论文，研究发现运动后产生的乳酸分子，能通过增强皮层特定突触蛋白的乳酰化修饰，改善突触结构及功能，以此缓解压力应激导致的焦虑行为。张力研究员指出，通过关注一系列突触蛋白的乳酰化修饰，可能为精神疾病诊断和疗效预测提供帮助。

在这项研究中，作者首先利用慢性束缚压力应激构建了一批小鼠模型，这些小鼠会产生焦虑样行为。随后，作者让小鼠参与了14天的平板跑步机运动，以此提升小鼠循环系统和大脑中的乳酸水平。在实验结束后，作者还获取了小鼠的大脑组织，并对前额叶皮质的蛋白样本进行了基于乳酰化修饰的蛋白组学定量分析。

结果显示，14天平板跑步机运动干预不仅可以阻止小鼠的焦虑样行为，还能显著改变多个突触相关蛋白的乳酰化水平，其中引人注意的是，突触蛋白SNAP91在885位点的赖氨酸乳酰化水平在运动后显著提升（图1）。

▲图1: 运动增加皮层内突触蛋白SNAP91乳酰化（图片来源：参考资料[1]）

为了进一步确认SNAP91乳酰化的关键作用，研究团队构建了一批特殊的突变小鼠，它们内侧前额叶皮质（mPFC）的SNAP91蛋白885位点（K885）发生了突变，这意味着K885的乳酰化能力被破坏了。

根据观察，这些突变小鼠的的突触前囊泡密度发生了异常下降（图2），并且突触结构蛋白表达下调，以及突触后致密部形成了异常，这说明SNAP91蛋白乳酰化被破坏后，突触结构和功能会受到损伤。

▲图2: SNAP91蛋白乳酰化异常导致皮层突触超微结构改变（图片来源：参考资料[1]）

后续实验中，这些突变小鼠仍然经历了慢性束缚压力应激，并随后参与了跑步机训练。这一次情况变得不一样了，丢失了SNAP91蛋白乳酰化的小鼠并没有因为运动而抑制住焦虑样行为（图3），并且mPFC的神经网络活动性也有着明显下调。这些证据都表明，运动能通过影响SNAP91蛋白乳酰化来维持皮层的神经元活动和神经网络活性，以此发挥抗焦虑的作用，这也意味着研究找到了一条参与大脑情感功能调节的乳酰化途径。

▲图3: 运动通过SNAP91乳酰化发挥抗焦虑作用（图片来源：参考资料[1]）

综上，这项研究揭示了一条关键性“代谢-脑”通路，其中运动刺激组织产生的乳酸分子可通过影响SNAP91等突触蛋白的乳酰化修饰，改善mPFC突触结构和神经元活动性，缓解小鼠焦虑样行为（图4）。上述结果揭示乳酸这一能量分子在脑内的全新生物学机制，也为进一步研究神经组织中非组蛋白乳酰化修饰提供了参考。

对于未来的研究，张力研究员表示，更为重要的问题是明确神经组织（神经元、胶质细胞等）特定位置的代谢模式转变，是否和乳酰化修饰及其下游分子通路间存在关联，从而在空间-时间两个维度上建立代谢-脑功能的机制模型。

▲图4: 运动-乳酰化抗焦虑模式图（图片来源：参考资料[1]）

张力研究员为本文的独立通讯作者；暨南大学博士毕业生晏兰、博士生王雅杰等为论文的共同第一作者。论文工作得到了暨南大学苏国辉院士的支持，并依托暨南大学中枢神经再生教育部重点实验室完成。

张力课题组聚焦“运动改善脑功能的外周-中枢机制”这一科学问题开展工作，自2019年以来取得了一系列成果。代表性工作包括：（1）鉴定运动改善脑功能的外周因子，从肝脏、脂肪等组织中发现S-腺苷甲硫氨酸、凝聚素等因子，阐明其对情感、认知等行为的改善效果（Science Advances 2023; Cell Reports 2023; Advanced Science 2022等）；（2）阐明运动改善突触结构和功能的分子机制，揭示了运动刺激外周因子通过激活脑内mTOR通路以及蛋白乳酰化修饰，促进突触结构发生和功能重塑，缓解情感及认知障碍的机理（Cell Metabolism 2024; Nature Communications 2024; Science Advances 2019等）；（3）解析外周因子改善脑功能的环路机理，发现了环境干预下机体分泌的外周因子通过调控皮层、杏仁核等脑区神经环路，影响情感及社交等行为的机制（National Science Review 2023; Communications Biology 2023; Molecular Psychiatry 2021等）。

参考资料：

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