编者按：抗微生物药物耐药性（AMR）正成为威胁全球健康的一大挑战。在这一背景下，世界卫生组织（WHO）发布的《2024年细菌重点病原体目录》（BPPL-2024）为临床及药物研发机构提供了重要的指导方向。该目录不仅更新了关键耐药菌株的排序，而且强调了新型抗菌药物研发的紧迫性。《感染医线》特邀北京大学第一医院郑波教授深入解读这份目录，探讨其对我国临床治疗和药物研发的深远影响，以及如何在传统药物之外寻求新型药物以应对耐药性挑战。
抗微生物药物耐药性（AMR）严重威胁全球健康，其中耐药细菌引发的感染尤为严峻。2017年，WHO发布首个细菌类重点病原体目录（BPPL）[1]，为抗菌药物研发提供了方向，并有效指导了AMR的监测、预防和控制。随着AMR形势的不断演变，2024年BPPL更新版纳入了更广泛的数据[2]，以更全面地反映全球抗菌药物耐药动态，加快全球应对耐药细菌感染的行动步伐。
策略革新 BPPL-2024更新方法概览
WHO BPPL-2024更新采用多标准决策分析（MCDA）方法，融合多元标准、科学证据和专家意见，通过结构化流程评估病原体，确保决策透明且全面。2024年方案在2017年的框架基础上，对利福平耐药结核（RR-TB）进行了独立评估。根据8个维度的标准，对确定的病原体-抗菌药物组合进行评估和排序，其中可治疗性和死亡负担的权重最高。
△两版BPPL优先考虑的病原体对比
要点聚焦 BPPL-2024更新核心解析
通过上述方法，确定了24种细菌病原体-药物组合，并根据评估结果进行了排序。本次目录依然将细菌病原体分为关键、高度和中度三个优先类别。
△WHO BPPL-2024优先类别的定义
革兰阴性菌——持续的关键威胁
在BPPL-2024中，革兰阴性菌病原体继续占据关键地位。特别是被归类为BPPL-2024关键优先类别的碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）、三代头孢菌素耐药肠杆菌目细菌（3GCRE）和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）。
CRE因其高耐药性和广泛流行，继续占据关键优先级首位。CRE可引发多种感染，包括血流感染和呼吸道感染等，对全球健康构成了沉重负担，而其治疗选择较为有限。此次更新突出了全球对新型治疗方案以及预防和控制策略的迫切需求。
3GCRE在本次更新中被单独分类列入关键优先级，这一变化强调了对这一威胁采取针对性政策和干预措施的必要性。3GCRE在中低收入国家及脆弱人群中造成的负担尤为沉重，产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌的流行，导致了治疗失败率高，医疗成本增加。
CRAB在本次更新目录中居关键优先类别的第三位。其高度耐药，治疗选择极为有限，因此对全球构成了严峻挑战，尤其在重症患者中，CRAB引起的院内感染死亡率极高。同时，CRAB也是导致东南亚、东亚和大洋洲地区抗菌药物耐药（ABR）相关死亡的主要病原体[3-5]。
此外，值得注意的是，碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）在2024年的更新中从“关键”下调为“高度”优先级。这一调整是基于研究结果显示，在至少一个WHO地区观察到CRPA耐药性可能下降的趋势，以及与其他碳青霉烯耐药菌株相比其较低的传播能力。当然，尽管CRPA的优先级有所下调，但仍需持续推进新型治疗药物的研发。
△WHO细菌类重点病原体目录（2024版）
结核病挑战——RR-TB的关键地位
在此次更新中，RR-TB升至关键优先级。与药物敏感型结核（DS-TB）相比，RR-TB在诊断、治疗和公共卫生管理上带来了更为严峻的挑战。RR-TB的治疗不仅成本高昂、毒性大，而且患者治疗中断率高，治愈率低。尽管新型治疗方案为改善当前状况提供了希望，但随之而来的新药耐药问题也不容忽视，持续研发新型药物以对抗不断出现的耐药挑战显得尤为迫切。
社区感染——MRSA及其他高度关注病原体
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）因其在全球医院相关感染和社区获得性感染中的高负担，继续被列为BPPL中的高度优先级病原体。尽管不同地区间存在显著差异，但MRSA的广泛流行导致的感染率、死亡率和治疗成本问题仍然严峻。本次更新也提升了其他社区病原体的优先级，反映出全球研究者对这些病原体及其耐药性的重视程度，也强调了公共卫生和研发领域需要对这些病原体予以关注。
本土视角 解析中国耐药性挑战
根据全国细菌耐药监测网（CARSS）的最新数据[6]，我国临床分离菌株长期以来以革兰阴性菌为主导。自2014年以来，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的检出率呈现持续上升的趋势，与此同时，CRAB自纳入监测以来，便一直维持在较高的检出水平。
△CRKP和CRAB检出率变化
同时，最新发布的中国细菌耐药监测网（CHINET）2023年数据也显示[7]，CRKP和CRAB对抗菌药物呈现出高水平耐药，CRKP对大多数抗菌药物的耐药率达50.1%～99.1%，CRAB更是高达68.8%～99.8%。
△CRKP和CRAB对抗菌药物的耐药率（引自CHINET）
CRE的碳青霉烯酶分布较为复杂，总体而言，KPC酶是主要的酶型，其次是NDM金属酶。CRKP菌株中产NDM金属酶占21%，而在碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC）菌株中这一比例更是高达94%，对临床治疗构成了严峻挑战。
△CRE碳青霉烯酶分布（引自CHINET）
正如WHO BPPL-2024所强调的，CRKP和CRAB感染治疗面临药物选择有限的挑战，既往我国临床主要依赖被称为“老三剑客”的替加环素、多黏菌素类药物和头孢他啶/阿维巴坦。然而，这些药物在临床应用中也存在一些问题：替加环素在血清和肺泡上皮衬液中的分布浓度并不理想[8-9]，药敏折点的界定存在争议[10]，且提高剂量可能导致肝损伤及凝血功能异常等不良反应[11]；多黏菌素类药物异质性耐药问题较为普遍[12-14]，且肾毒性风险较高[15]，静脉给药时肺组织的分布浓度低[16-17]；头孢他啶/阿维巴坦对大部分鲍曼不动杆菌无效，对产金属酶菌株也无作用，其在肺部的浓度相对较低[18-19]，在治疗CRE肺炎和接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）的患者中疗效较差[20]。
创新突破 探索新型抗菌药物的实践路径
WHO BPPL为新型治疗方法的开发提供了关键指导，我们急需寻找能够解决当前治疗难题的有效“利器”，以期为患者带来更加精准、高效的治疗选择。在近年国内获批的抗菌新药中，依拉环素以其独特的四环素侧链结构改造，改善了其抗菌作用效果，成为少数几种新型抗菌药物之一。WHO已将依拉环素纳入“医学上重要的抗微生物药物”目录，并将其单独列为新类别的抗微生物药物——氟环素类。目前，依拉环素是全球首个且唯一的氟环素类抗菌药物，为我们提供了一种新的治疗选择。
△WHO将氟环素作为单独的抗微生物药物类别
依拉环素在应对碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）感染中展现出很大的优势，其结构的创新改造，显著提升了药物性能。依拉环素可以广谱覆盖CRE、CRAB、MRSA等多种WHO BPPL-2024列出的重点耐药病原体。全球药敏数据显示，依拉环素对肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌的体外抗菌活性是替加环素的2倍，对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性是替加环素的4倍[21]。欧洲2022年的监测数据显示，依拉环素对MDR肠杆菌目细菌的体外抗菌活性是替加环素的2倍[22]。
△依拉环素可广谱覆盖多种WHO BPPL-2024列出的重点耐药病原体
依拉环素不仅耐药性低，能够对抗传统四环素类药物的耐药机制[23]，还具有良好的药代动力学特征，肾功能受损的患者使用时无需调整剂量[24]。依拉环素的这些优势，结合其与多种抗菌药物联合应用时显示出的协同作用[25]，不仅为临床提供了一种新的、有效的治疗选择，也预示着未来抗感染治疗策略将更加多元化与高效化。美国感染病学会（IDSA）2024版指南指出[26]，依拉环素等新型四环素类药物的作用不受碳青霉烯酶影响，无论是产碳青霉烯酶（如KPC、NDM、OXA-48样碳青霉烯酶）还是非产碳青霉烯酶的CRE菌株，均可能对药物敏感。静脉输注依拉环素，可以快速达到较高组织浓度。在适当剂量下，依拉环素可以考虑作为治疗腹腔感染、皮肤软组织感染、骨髓炎和呼吸道感染的方案之一。
更为重要的是，ChinaCAST已确立依拉环素中国临床折点，为临床微生物实验室的药敏试验提供了标准化参考，并且有利于指导临床合理用药。这一“中国标准”不仅有助于提升临床治疗的精准性、延缓耐药性的发展，也为新型抗菌药物的研发争取了宝贵时间，具有重要的战略意义。
△ChinaCAST评审通过的依拉环素中国临床折点
参考文献
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郑波 教授
北京大学临床药理研究所、副所长
北京大学第一医院、主任医师、教授
全国细菌耐药监测网 北方技术分中心负责人
全国细菌耐药监测学术委员会副主任数据分析组组长
中华医学会感染病学分会委员
中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员
国家卫生健康委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会委员
中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会副主任委员
中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会副主任委员
北京医学奖励基金会感染病学专业委员会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会炎症与感染学组委员
中华医学会妇产科分会感染协作组委员