1996年，采用体细胞克隆技术培育的克隆羊多利诞生。彼时，邓宏魁正在国外从事免疫学相关的博士后工作。这条“爆炸性”的新闻让他看到了细胞重编程在未来医学上的广阔前景。对交叉学科感兴趣的他决定将化学生物学的方法引入生命科学，并走向了再生医学的科研新赛道。
2024年8月16日，未来科学大奖公布2024年获奖名单。因开创了利用化学方法将体细胞重编程为多能干细胞，改变细胞命运和状态方面的杰出工作，北京大学博雅讲席教授、昌平实验室领衔科学家邓宏魁获得“生命科学奖”。
作为“魔术师”，邓宏魁的研究可以修复损伤、病变、衰老的细胞，有望使未来人类的健康、生命的边界得到拓展。
逆转细胞“发育时钟”
未来科学大奖公布现场，北京生命科学研究所所长王晓东通俗地解读了邓宏魁的工作。
他说，每个人都是从父母的精子和卵子相遇的那一刻开始发育成长，直至衰老。有人类文明以来，从著名的秦始皇，到现在的硅谷大佬们，都梦想能实现返老还童，这是一个不断前进的过程。在这个过程中，邓宏魁在细胞层面给人类提供了一个全新的思路。
把已经发育成熟的细胞从身体里取出来，让它重新回到原始状态，即多能干细胞。在过去的科研史中，有三种办法可以实现这一过程。
一种是把细胞中的遗传物质取出来，放到已经拿掉自身遗传物质的卵母细胞里，这项工作是上世纪60年代英国科学家完成的，克隆羊就是用这种克隆技术培育的。本世纪以来，日本的科学家偶然发现，只要把4种转录因子导入体细胞里，就能通过体细胞编程使其重回到干细胞状态，这两项工作都分别获得了诺贝尔奖。
“邓宏魁教授做了一件更不可思议的事情。”王晓东说，他发现，把身体里的一个体细胞，比如皮肤上的一个细胞拿出来，在体外加几个化学小分子，就可以把它重新变回多能干细胞，多能干细胞可以分化成机体内几乎所有的各种功能细胞。
在解释“细胞重编程”时，邓宏魁说，计算机有硬件和软件，基因组相当于硬件，人体内细胞命运的控制相当于软件。人体内有几百种不同的细胞类型，如皮肤细胞、神经细胞、血液细胞，它们内部的基因组是一样的，细胞重编程相当于不改变基因，重新把细胞格式化。
在过去20年，邓宏魁团队一直努力将细胞重编程为种子细胞，即多能干细胞，使其在体外制备出不同的功能细胞，治疗不同的疾病。
举例来说，一型糖尿病病人由于自身免疫病，体内丧失了胰岛素分泌细胞，邓宏魁团队经过两步改变细胞命运。第一步把人体内获得的成体细胞，如脂肪细胞或皮肤细胞等改变身份，将其重编程回到多潜能的未分化状态，即回到种子细胞状态，再进行第二次身份改变，将其变成所需要的细胞，如胰岛素分泌细胞。将这种细胞重新输给病人后，病人不用再注射胰岛素。
邓宏魁打比方说，一辆车开得时间久了，很多零件需要更新。人的身体亦是如此，正如指甲和头发不断生长，体内很多细胞是有再生能力的，但在衰老的过程中，细胞的再生能力下降。面临损伤、病变、衰老或者遗传缺陷的问题时，这项研究可以用好的功能细胞将坏的细胞替换掉，治疗一些疾病。比如神经退行性疾病在早期阶段有干预的药物，但处于晚期阶段时，细胞功能已经完全丧失或完全受损，细胞替代疗法就会成为一个新的疗法。
三个瞬间
“细胞重编程”为很多疾病的治疗带来新的希望，但邓宏魁的研究过程并非一帆风顺。在未来科学大奖公布现场的视频连线时，他讲述了20年来让他激动的三个瞬间。
“最开始开展这项研究时，大家都认为这是不可能的事。对于这种mission impossible（不可能的任务）， 我们的第一个办法是将目标分解，成为多个可具体操作的小目标，每一个小目标达成后，就会增加团队成员的信心”。
最初，团队用小鼠细胞做验证实验。当多能干细胞从小鼠细胞的一堆中间状态细胞上长出来时，标志物发着绿色荧光。那一瞬间，他感觉到细胞具有高度可塑性和可逆性，这一初步的成功打消了所有人的怀疑，一件不可能的事情，开始变得可能。
但困难接踵而至。大家认为，在原理相同的情况下，小鼠实验用不了多久就能跨越到人。但这一步跨越实则非常困难，因为人体细胞的稳定性更强，稳态的控制需要更复杂的调控机制。“好比从1米6跳到1米8，看起来只是增加了20厘米，但实际上越往上走，障碍越大。”
面对长达几年的挑战，邓宏魁团队耐心积累，坚信量变到质变的过程。最终，他们有了惊喜的意外发现——蝾螈等低等动物的细胞再生能力很强，它们的体内有天然的生理细胞重编程过程，这和高等生物——人类的细胞再生的底层逻辑和通路是一样的。
此次发现被邓宏魁称为“精彩的第二个瞬间”，“人们说上帝是造物主，但实际上，在进化过程中，有一条隐蔽的通路是没有被认知或看到的。要向大自然中各种各样的生命现象学习，这其中是有相通之处的。”
使特化的细胞回到种子细胞状态，再变为其他功能细胞。在这个神奇的“魔术”中，需要化学的参与。“化学小分子是简单的小分子，很容易穿透细胞膜，人体内就有很多天然的小分子参与了生命调控的过程。它们作为工具，可以操纵细胞的功能属性或命运。”
邓宏魁说，2006年，日本科学家山中伸弥及其同事发现，通过四种转录因子将成纤维细胞转化为多能干细胞，这一发现标志着再生医学的新时代。但这一方法很难精确操控重编程效果。
“我们用化学重编程，把整个逆转的过程变成了可精细调控的过程。化学小分子的组合方法非常灵活，处理的时间和剂量可以进行精细调控，分阶段分步骤进行。”他说，这与此前获得诺奖的两种方法有本质区别。同时，这一方法模拟了低等动物细胞再生的路径，更加简单、安全和高效。
经过20年的积累，邓宏魁团队已经可以大规模制备重编程细胞，这些细胞在大动物模型上充分验证了有效性和安全性。去年，经国家卫健委正式批准，这种治疗手段已经进行临床探索性研究。仿佛见证魔术的奇迹时刻，邓宏魁激动地等到了病人初步治疗效果很好的消息。
他说，“这个瞬间比前两个瞬间更让我兴奋，研究的意义必须体现在真正治疗疾病或治愈疾病上。”目前疗法与真正在医学上广泛应用还有很长距离，他期盼这一天能早点儿到来。
要做更原创的事情，有更长远的目标
在工作之外，邓宏魁喜欢旅游。他说，从事科学需要格局，旅游过程中可以接触新鲜事物，开阔眼界，激发好奇心，以新的视角看到不同的世界。
谈及未来的计划，他表示，团队正在优化第三代重编程技术，使其更加安全、高效、易操作，成为在领域中广泛应用的底层技术。
“我们还希望利用这个技术制备出特定的功能细胞，用来治疗特定的疾病。”他举例说，比如用分化出来的肝脏细胞治疗肝衰竭的病人，用分化出来的神经细胞治疗神经退行性疾病。
团队还有一个更具科幻感的展望，把重编程技术直接用在体内，使小分子组合在人体内直接激活某种细胞的再生潜能，实现体内的细胞原位自我修复和再生。
邓宏魁位于北大的实验室悬挂过一张人类在月球表面踩下第一个脚印的照片。“科学最大的魅力，就是做一件从来没有实现的事。 To be first很重要，登月的挑战性、颠覆性提醒我们要做更大胆、更原创的事情，有更长远的目标。”
新京报记者 张璐
编辑 张牵 校对 刘军