在成瘾行为中，苍白球外部部分（GPe）扮演着重要的角色。GPe是基底神经节回路的一个重要组成部分，与运动控制和某些类型的学习有关。苍白球外部部分的功能紊乱可能与多种神经疾病相关，包括帕金森病等运动障碍然而，这一功能的分子和回路机制尚不清楚。

基于此，2024年8月16日加利福尼亚大学生理学与生物物理学系 Kevin T. Beier研究团队在Neuron杂志发表了“Molecular and circuit determinants in the globus pallidus mediating control of cocaine-induced behavioral plasticity”，该论文研究表明分子和环路决定因素在苍白球中介导可卡因诱发的行为可塑性。

作者展示了GPe中的PV阳性（GPe^PV）细胞通过选择性调节投射到背内侧纹状体（DMS）的腹侧被盖区多巴胺（VTA^DA）细胞来介导可卡因反应。化学基因修饰技术用于探究不同脑区对GPe^PV细胞的影响，针对GPe^PV细胞的抑制可以防止可卡因引起的行为变化，GPe^PV细胞的自发活动与可卡因敏感性相关，进一步测序分析显示可卡因可能影响 GPe^PV 细胞的离子通道表达。作者的发现阐明了GPe协调全脑对可卡因反应的分子和回路机制，这些变化是奖赏、敏化行为所必需的。

图一 GPe^PV细胞通过解除对投射到NAc的VTA^DA细胞的抑制作用控制条件性位置偏好和运动敏化

作者首先评估了GPe^PV细胞是否控制着特定的投射特异性VTA^DA细胞群体。已知GPe^PV→腹侧中脑细胞的激活导致DA细胞的激活，如果DA细胞受到GPe^PV细胞的控制，那么抑制任一群体应该具有相似的效果。在被靶向的五个脑区中，只有VTA^DA→NAcLat细胞在可卡因给药期间的抑制防止了奖赏和敏化，对高架十字迷宫中开放臂的时间或中心的时间没有影响。结果发现GPe^PV→腹侧中脑细胞和VTA^DA→NAcLat细胞对可卡因诱导的行为变化有相同的效应。可卡因通过增加突触中的多巴胺水平发挥作用；因此，它的作用很可能是由接受多巴胺细胞大量神经支配的脑区介导的。作者进一步发现抑制VTA^DA→NAcLat向DMS的投射阻止了可卡因条件位置偏好(CPP)和行为敏化。DMS可能受到可卡因的影响，并且DMS细胞反过来可能影响GPe^PV细胞的活动，且抑制VTA^DA→NAcLat向DMS的投射阻止了可卡因CPP和行为敏化。

图二单一剂量的可卡因减少了标记的DMS向GPe^PV细胞的输入

GPe^PV细胞活性的增加可能是由于这些细胞接收到的兴奋性和抑制性输入比例的变化，以及/或者细胞内在兴奋性的变化所引起的。结果显示，可卡因减少了来自抑制性群体的输入标记，尤其是来自DMS的，同时增加了兴奋性输入的相对标记。这种输入标记的相对变化与可卡因暴露后GPe^PV细胞活性的增加是一致的。重要的是，可卡因引起的输入标记变化可能并不代表突触数量的变化，而是可能反映了细胞活性、突触强度或这些因素的组合的变化。考虑到DMS间接通路对GPe^PV细胞控制的重要性，研究人员假设DMS间接通路（DMS^D2细胞）的激活可能与GPe^PV细胞的抑制对CPP和敏化有相同的影响。研究人员采用病毒注射选择性激活DMS^D2细胞，两周后进行了CPP和LMS的测试。DMS^D2细胞的激活阻止了可卡因CPP和敏化的发展，表明DMS^D2细胞的激活和GPe^PV细胞下游的抑制具有相同的行为结果。可卡因触发的sIPSCs的频率和幅度明显减少，而sEPSCs的频率或幅度没有显著变化。

图三肉豆蔻酸通过在GPe中的KCNQ3/5发挥作用，减少了可卡因CPP和运动敏化反应

作者进一步测试了肉豆蔻酸是否能够减少可卡因介导的奖赏和敏化反应。系统性给予肉豆蔻酸能够完全阻止可卡因CPP和敏化反应，并且对运动行为没有影响。为了测试这些效果是否通过GPe发挥作用，在CPP测试前30分钟将10 mM的肉豆蔻酸局部注入GPe，发现可卡因CPP同样被阻断，同样对运动行为没有影响。为了测试这种体内效应是否由KCNQ3/5介导，使用CRISPR技术在GPe中再次敲除Kcnq3和Kcnq5基因，并在给予小鼠腹腔注射2.5 mg/kg的肉豆蔻酸30分钟前测试可卡因奖赏和敏化反应。在GPe特异性Kcnq3和Kcnq5敲除小鼠中，即使在肉豆蔻酸注射后也表现出的CPP。同样，敲除小鼠对可卡因的运动反应增强，与接受肉豆蔻酸处理的小鼠相比也表现出更高水平的敏化反应。这些结果表明肉豆蔻酸降低GPe^PV细胞的兴奋性，通过增加KCNQ3/5的活性来减少可卡因奖赏和敏化反应。

图四全文摘要图示

总结：

苍白球在调节对可卡因的敏感性方面的作用，在给予可卡因后，KCNQ3和KCNQ5的表达减少。以及特定药物（如肉豆蔻酸）如何通过影响某些离子通道的活性来减少可卡因的奖赏效应和成瘾行为。肉豆蔻酸减少可卡因的奖赏效应、敏感化和自我给药行为。

文章来源

Neuron丨苍白球介导可卡因成瘾的机制研究