专家引读

小年龄且性发育快速进展的CPP患儿应及时采用GnRHa治疗。6岁以下CPP患儿单用GnRHa治疗身高获益显著。
预测成年身高＜第3百分位数或＜遗传靶身高的CPP患儿，应采用GnRHa治疗。性发育进展缓慢，预测FAH无明显受损的CPP患儿，并且无其他治疗指征，无需立即治疗，但应定期监测。
为使CPP大骨龄患儿的身高获益最大化，对于骨龄≥11岁的CPP患儿，可考虑使用GnRHa联合重组人生长激素治疗以改善身高获益。

中枢性性早熟（CPP）是儿童常见的内分泌系统疾病，可导致成年人身材矮小^[1]，以改善身高为目的的性早熟治疗是临床关注的重点问题之一。促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是CPP首选治疗药物^[2]。临床实践中，大多数CPP患儿通过单用GnRHa治疗可改善最终成人身高（FAH），但身高获益受到多种因素影响^[2]。因此，有必要对不同临床特征CPP患儿接受GnRHa治疗后的身高改善情况进行全面评估^[2]。

本期文章特邀河北医科大学第二医院张会丰教授与我们分享具有不同临床特征的性早熟儿童个体化治疗下的身高获益情况，以期为CPP患儿个体化临床用药提供指导，以及为CPP身高获益的治疗理念拓宽思路。

专家简介

张会丰教授

二级教授，博士生导师
河北医科大学第二医院儿科主任
河北省医学会儿科学分会主任委员
河北省医师协会青春期医学医师分会主任委员
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组委员
中国医师协会变态反应学会分会常务委员
河北省有突出贡献的中青年专家
研究方向：儿童营养与生长发育/内分泌遗传代谢；
成果：承担10余项省部级基金。执笔撰写《我国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南》；第四版《儿科学（5+3）》编委、第九版《诸福棠实用儿科学》编者、第四版《儿童保健学》编委；《中华儿科杂志》编委。近五年以第一/通讯作者发表论文36篇。

年龄小且快速进展的CPP患儿采用GnRHa治疗身高获益明显

自GnRHa用于CPP的临床治疗以来，多年的临床研究和用药经验表明，GnRHa对CPP患儿的身高获益具有相对确切的疗效^[2]。CPP患儿的GnRHa治疗需遵从个体化原则，早期应用GnRHa治疗CPP的患儿，主要是小年龄且出现青春期快速进展，尤其是初诊时呈快速线性生长加速的患儿^[3]。

6岁前诊断为CPP并接受GnRHa治疗的患儿身高获益明显^[4]，其治疗后FAH显著高于开始治疗时预测成人身高（PAH）和靶身高（Tht）^[2]；6~8岁女童亦有所获益；针对8岁以后的女童，既往认为接受GnRHa治疗对患儿FAH改善作用有限^[4]。但最新研究显示，即使8岁以后开始接受GnRHa治疗仍可以改善PAH、减缓骨龄进展，实现终身高获益^[5]。

结合《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》内容和当前临床研究结果，提示临床需高度重视早期CPP筛查，并在确诊后及时进行治疗干预，以达到更好的身高结局^[2]。

预测成年身高受损的CPP患儿应采用GnRHa治疗

针对预测成年身高受损：预测成年身高＜第3百分位数或＜遗传靶身高的CPP患儿，应采用GnRHa治疗^[6]。GnRHa治疗期间，建议每3个月监测1次生长速率，生长速率下降是有效治疗的指标之一，应注意GnRHa通过减缓软骨细胞增殖，抑制骨龄增长，实现骨生长和成熟的正平衡，从而延长生长年限，改善FAH。因此不宜错误地将患儿以骨龄提前为“代价”所致的快速生长回落至青春前期速度视作为“生长减速”，并视作是GnRHa的药物不良反应^[4]。使用GnRHa后若生长速率持续显著下降（＜5 cm/年），生长潜力受损，预测身高小于-2标准差（SD）者，符合生长激素的用药指征。在排除禁忌证后，可加用生长激素以改善身高增长，但患者需密切临床随访^[6]。

对于初诊时不能确认为快速进展的，建议观察3~6个月，明确是否为快速进展；如性发育进展缓慢，骨龄虽然提前，但生长速率高于正常，身高年龄与骨龄相当，预测FAH无明显受损的CPP患儿，并且无其他治疗指征（例如心理行为等方面），无需立即治疗，但应定期监测，反复评估治疗的必要性，并注意与患儿及家长进行充分沟通^[3]。

大骨龄CPP患儿采用GnRHa联合rhGH治疗可使身高获益最大化

单用GnRHa治疗对身高的改善作用除受起始治疗年龄、PAH受损程度等因素影响外，还与骨龄进展有关^[2]，对于骨龄较大的CPP患儿，其剩余的生长潜能较少，可增加的成年身高也越少，因此单用GnRHa治疗对大骨龄儿童的FAH改善作用有限^[4]。GnRHa治疗可降低CPP患儿的生长速率（GV），使其正常化，从而延长长骨生长板融合前的时间，改善FAH。但在部分患儿中，GnRHa治疗期间会出现GV过度下降（降至正常范围以下），进而可能无法达到理想身高。总体而言，应用GnRHa治疗实现身高追赶并不适用于所有CPP患儿，尤其对于年龄和骨龄较大的CPP患儿，其剩余的生长潜能较少，骨龄较大时联合rhGH治疗或可实现身高追赶^[2]。

《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》强调女童骨龄超过12.5岁，男童骨龄超过14.0岁，不宜单独使用GnRHa，避免过度医疗^[4]。临床治疗中，当患儿确诊CPP时骨龄≥11岁，为使患儿的身高获益最大化，可尝试联合重组人生长激素（rhGH）治疗以改善身高获益^[2]。GnRHa联合rhGH可明显改善大骨龄CPP儿童成年身高，作用机制可能与其改善血清骨代谢标志物及性激素水平有关^[1]。但需要注意的是，骨龄超过14岁时即使联用rhGH治疗也较难实现身高追赶^[2]。

对于GnRHa联合rhGH对大骨龄CPP儿童身高的改善效果，朱展雯等人^[1]的研究结果显示，相比于单纯给予醋酸曲普瑞林治疗组[平均骨龄（12.30±1.15）岁]的身高获益，醋酸曲普瑞林联合注射用rhGH治疗组患儿[平均骨龄（12.24±1.16）岁]身高获益更多[（4.42±1.60）cm vs.（8.20±2.44）cm,P＜0.05]；黄飞轩等人^[2]得到研究结果证实，相较于单用GnRHa治疗组[骨龄为(11.65±1.37）岁]，GnRHa联合rhGH治疗组[骨龄为（11.68±1.42）岁]PAH［（153.49±4.18）cm vs.（158.21±4.16）cm，P<0.05］、生长速率［（3.27±0.32）cm/年 vs.（5.98±0.46）cm/年，P<0.05）、身高SDS（-1.02±0.37 vs. -0.52±0.27，P<0.05）的改善更显著。两项研究均提示，大骨龄患儿采用GnRHa治疗身高仍然有获益，添加生长激素后获益更多。

【专家结语】

人类总体发育趋势是提前的，这必然导致以年龄为判断界值诊断的性早熟发病率增加，这是一种生理性的现象，而不是病理性结果。因此，在临床实践中，准确定位GnRHa治疗的获益人群，即精准识别快进展型CPP患儿显得尤为重要。GnRHa是治疗CPP的首选药物。GnRHa治疗应严格掌握指征，采用个体化治疗方案。起始治疗年龄、骨龄、身高受损程度等多方面因素均会影响GnRHa对身高的改善作用。年龄小且快速进展的CPP患儿采用GnRHa治疗身高获益明显；预测成年身高受损的CPP患儿也应采用GnRHa治疗，并实现生长的追赶；部分大骨龄患儿可能需要采用GnRHa联合rhGH方案以实现身高追赶。

单使用GnRHa可通过减缓软骨细胞增殖，抑制骨龄增长，实现骨生长和成熟的正平衡，从而延长生长年限，改善FAH。治疗过程中需要正确看待生长减速等有效治疗指标。联合rhGH治疗强调反复评估CPP对身高的影响程度、遗传身高、患儿及家长对身高的接受程度以及药物经济学因素等，并和患儿及家长进行充分沟通和解释，并结合现有的临床证据与指南推荐，做出最优的治疗决策。在安全及适度治疗的前提下，尽可能的实现理想身高获益。

参考文献‍‍‍‍‍‍

1.朱展雯.促性腺激素释放激素类似物联合重组人生长激素对大骨龄中枢性性早熟儿童身高的改善效果及其影响因素[J].中国药物经济学, 2023(9):95-98,106.

2.梁立阳.关于改善中枢性性早熟患儿身高获益的思考[J].中国当代儿科杂志, 2024, 26(1):19-24.

3.董关萍, 傅君芬. 促性腺激素释放激素类似物在儿童中枢性性早熟中的应用 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(4) : 241-243.

4.中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗专家共识(2022)[J].中华儿科杂志,2023,61(01):16-22.

5.Castro C, Espada F, Leite AL. Height benefit of GnRH agonists after age 8 in a Portuguese cohort of central precocious puberty. Clin Endocrinol (Oxf). 2023 May;98(5):670-677.

6.俞建,孙雯,孙艳艳.儿童性早熟中西医结合诊疗指南(2023版)[J].中医杂志,2024(5):546-552.

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审批号 DIP-CN-012348

有效期至 2025年8月22日

探讨性早熟儿童个体化治疗下的身高获益