长期征集
日子很难,生活不容易,每个人都有自己的苦,有苦说不出的感觉,受苦的人最懂。
文/青城桢楠
谷歌前CEO 施密特,最近在斯坦福大学计算机学院会议上,做了一个很有争议的演讲。
他认为,未来在AI时代,这个世界会是强者恒强,中美两国可能是仅存的竞争者,其他国家基本没什么竞争力。
看完这段演讲,我沉默了,美国科技界的态度越来越鹰派,合作和竞争,正在朝着竞争倾斜。
不过,另一大科技竞逐的关键领域——创新药方面,画风完全不同。与其说竞争,不如说中国创新药正在向美国企业讨生存。
在科技争夺日益激烈的今天,这有点不可思议。
好药都被买走了,好企业也是
8月17日,《经济观察报》发了篇文章,题为《中国创新药好苗子被买走了》。
这个视角别有新意,过去多数文章在分析创新药出海的时候,都是从被海外认可,或者企业主动破局的角度来看问题。《经济观察报》则是放在中美科技竞逐大背景下,让国人十分尴尬、难过的角度,来看待这个问题。
全力发展科技的今天,最重要的生物医药领域里,金字塔尖上的明珠,被别人摘走了,这是为什么?
据文章所述,截至8月10日,2024年中国创新药行业授出权益(license-out)的项目有59个,较去年同比增长47.5%,这些交易项目中有四成处于临床前或临床早期。
2024年1—8月,license-out项目已披露的首付款金额接近15亿美元,同比增长35%,潜在总金额为228亿美元,同比增长88%。
2023年,创新药融资的结构出现大幅变化。当年,创新药BD首付款(如果也看成一种融资方式)总额超过IPO,成为创新药企的第二大融资方式。
所谓BD,是business development的缩写,中文直译为商务拓展。
药企的商业拓展,一般分为两种,一种是license in,也就是“引进来”,一种是对外授权license out,即“走出去”。
正常的BD应该是双向流动,中国创新药几乎全是走出去。据医药魔方的数据,中国境内的license out交易占比越来越高,2024年二季度已经达到50%!
把自己辛辛苦苦孕育的孩子卖给欧美大药厂,这是无奈之举,舍不得也得舍,企业要活,孩子要活下去,只能如此。
2024年,一级市场越来越难做,作为过去支持创新药企业发展的最大宗融资方式,一级市场融资困难,只会加速创新药企业“卖子”。
据谈思生物公众号,2024年上半年,创新药市场上各轮次的融资,无论是规模还是数量都弱于2023年。
在全球创新药市场融资回暖的背景下,中国创新药的寒冬,显得格外扎眼格外冷。
据医药魔方数据,2024年上半年,全球创新药融资总额达151.61亿美元,同比上涨15.3%。其中,海外融资金额同比上涨23.2%,而国内同比下降17.6%,走势大不相同。
据国投证券统计,截至2024年一季度,美国创新药VC和PE融资同比增幅超过20%,而中国负增长超过40%。
情况正变得严重。如果说卖一两个管线,是为了延续企业的未来,现在越来越多明星创新药企业插个草标出售自己,放弃了未来。
2024年7月12日晚Street Insider报道,香港上市公司金斯瑞旗下南京传奇生物收到并购邀约,并聘请投资银行Centerview Partners帮助其董事会审查收购要约和其他选择。消息传出后,在美国上市的传奇生物股价大涨12%,母公司金斯瑞生物科技也大涨25.4%。
据瞪羚羊公众号消息,若本次潜在收购以30%—50%溢价计算,收购价格或将在130亿-150亿美元之间。如果传奇生物被出售,将会创下中国创新药公司出售的记录。
传奇生物的发展堪称传奇,发展不易,其主要创新药西达基奥仑赛历经10年波折,总算取得成果。
据传奇生物财报,国产CAR-T细胞疗法产品西达基奥仑赛,2022年的销售额为1.34亿美元,2023年,销售额达5亿美元,同比增长273%。2024年第一季度,销售额为1.57亿美元。
据传奇合作伙伴强生公布的数据,西达基奥仑赛二季度销售额1.86亿美元,2024年上半年销售额为3.43亿美元,同比增长81.5%。
强劲的销售额让强生预测2024年西达基奥仑赛的销售额有望破10亿美元,传奇预估自己2026年就能盈利。
似乎一切都很光明,可为什么传奇药要卖了自己呢?
据传奇财报,最新一季,其账面总现金只剩下2.43亿美元,已经低于2023年全年研发费用3.82亿美元。
对于母公司金斯瑞来说,面临一个选择,到底是继续给传奇输血,等待市场回暖,进而融资,还是卖掉公司一次性收回大笔现金呢?
目前,金斯瑞持有传奇生物47.86%股份,如果按照150亿美元的理想收购价格,可以获得仅500亿人民币的资金,是金斯瑞当前市场的两倍。
熬了10年,如果换成我是金斯瑞,面对这么丰厚的条件,很难不心动。
和传奇类似的公司还有亘喜生物和普方生物。
2023年12月,阿斯利康以总价12亿美元收购亘喜生物;2024年4月,ADC 公司普方生物被 Genmab 以 18 亿美元全现金收购。
缺乏包容,中国创新药活下去更难了
在《新药的故事》里,作者梁贵柏博士写道:
根据最新的统计数据,开发一种新药的耗资超过10亿美元。所以,在制定药价时,大药厂必须考虑其专利保护的年限以及市场的需求,以期收回成本并有盈余。最后的药价与药片的生产成本基本上是无关的,只有这样,制药公司才有实力将大量的人力物力投入新药研发,我们才有希望攻克那些还在威胁人类健康的癌症和其他疾病。
10亿美元,这只是资金成本,时间比资金更为昂贵。
科学刊物《Nature》发布论文指出,在化学空间里面,人类可发现的药物分子个数多达10的60次方个,而太阳系里所有原子加到一起,只有约10的54次方个。
比太阳系还大几个数量级的浩瀚之中,捕捉几近绝望的缥缈的希望,可能是人类目前碰到的最难课题。
全球生物技术行业组织BIO、InformaPharma Intelligence联合QIS发布的报告显示,2011年至2020年的十年间,9704个药物研发项目中,最后经过FDA批准上市的平均成功率约为7.9%。
相比于全球创新药研发的成功率,中国创新药企的研发效率和成功率更低。据《自然评论药物发现》数据统计,从2007年1月1日到2023年12月31日,177家中国制药公司的350个创新药从临床Ⅰ期走到FDA批准的成功率仅1.7%。
全球成功率7.9%,中国是1.7%,这意味着国内创新药企需要更多的支持和包容。
但是,时间并不再站在国内创新药企业一边。
以香港上市的18A医药企业为例,烧钱速度惊人。从2022年开始,每年研发费用都在400亿左右,但账上的现金却在快速消耗,2023年还剩下737亿,回到了2020年的水平。
就目前的情况来说,连头部创新药公都无力支持高强度的研发了。
比如,截至2024年1季度,荣昌生物账上现金及等价物只剩下6.2亿,而其2023年的研发费用高达13.1亿。
已经上市的公司算是情况好的了,没上市的公司都在绝处求生。《经济观察报》的文章提到明济生物,其创始人从2023年开始已不从公司领工资、不走财务报销。公司团建、年会等活动也暂停了。
按照明济生物的说法,为了获得融资尝试过所有方法,过去给钱的机构被PD-1伤得太深,不愿相信新故事,给不了合适的估值;而银行方面,大部分拒绝贷款,即便有针对医药行业的专项贷款,额度仅为千万级别,杯水车薪。
在所有融资渠道不畅通的情况下,BD是明济生物能想到的最好救急渠道。
外国药企,为什么乐意买单?
不知该庆幸还是该难过,国内创新药企陷入融资困境的时候,国外大药企乐意大笔买单。这确实是国内创新药能力的体现,也是国外大药企的焦虑所致。
什么焦虑?专利悬崖。
据申万宏源的研究,从2022年开始到2027年,全球每年都有130种药物失去其在全球主要市场的独占权。原因就是专利大面积到期。
在美国,2024年将是首个专利到期高峰年,这场专利悬崖将延续到2028年。
根据Evaluate Pharma 的预测,从2023到2028 年,全球原研药专利到期带来的总风险敞口将达到 3540 亿美元,占2022年全球医药市场总规模的32%。
根据交银国际的研报,全球原研药专利到期,大药企们按收入计的风险敞口高达 30%。有的药企,比如 BMS 百时美施贵宝,更是接近 70%。
从美国市场的历史经验来看,专利到期第一年销售额平均下降37%,第二年将继续下降60%,最后销售额平均仅为专利到期前的四分之一左右。
以辉瑞的血脂调节剂阿托伐他汀钙(立普妥)为例,在2011年核心专利过期后,2012年销售额直接腰斩,从95.77亿美元降至39.49亿美元,跌幅接近59%。
美股市场上,很多药企的股价仍然处在比较不错的水平,还没有完全反映这些未来风险。
大药企们疯狂扫货,和对冲专利悬崖不无关系。
2024年5月10日《21新健康》发表文章,认为目前的药王是默沙东的PD-1帕博利珠单抗,俗称K药。K药在2023年的销售额是250亿美元,同比增长19%。天文数字的销售额背后是2028年即将到期的核心专利,成为默沙东的专利焦虑。
这两年,默沙东和国内科伦博泰等多家公司合作密切,通过BD买了很多有前景的创新药,他们担心专利到期后落入青黄不接的窘境,提前进行技术储备。
除了专利到期,还有一件事也让美国大药企头疼,就是美国版集采。
2023年8月29日,拜登宣布10种处方药,纳入美国65岁及以上人士的医疗保险项目价格谈判。
2024年8月15日,谈判有了结果。据财联社报道,白宫公布的数据显示,首批列入谈判的10种药物,降价幅度从38%到79%不等。
其中降幅最大的是默克公司的降糖药西格列汀(Januvia),30天份的价格从527美元降至113美元,而诺和诺德的胰岛素注射笔诺和锐,每月的用药费用从495美元降至119美元。
拜登说此举节省了参保者15亿美元的自付费用,这是历史性的协议。
美国版集采和中国何其相似,如果美国药物集采规模继续扩大,不仅对美国药企来说是一种挑战,对于想要在美国市场开疆扩土的中国药企来说,同样是挑战。
国内机构在干嘛?
IPO受阻,一级市场上不去,除了眼睁睁看着好苗子被美国药企拿走,就没有办法了吗,国内机构在干什么?
指望完全市场化的民间融资,可能很难了,从融资到市场销售到研发模式,基础被全面伤害。
正如明济生物所说,一级市场的投资者很多被PD-1所伤,国内现在火爆的ADC有类似的趋势。这不是单纯的投资人的问题,企业本身为了追求短期估值,做出的研发选择,也为今日局面埋下了种子。
据第一财经2023年4月的文章,据统计,全球新药研发布局前十大热门靶点的集中度为7.68%,中国已经达到19.38%。
此外,中国药物研发管线中最热门的30个靶点除了GLP-1受体和胰岛素受体之外,大多数靶点和抗肿瘤相关。
作为投资门槛极高的创新药,被伤过的投资人心有余悸,再加上二级市场上无穷无尽的下跌走势,恐怕就更不会愿意把钱投在创新药上了,极少例外。
当市场不灵的时候,是否需要强大的耐心资本介入?耐心资本对当下的创新药发展,对防止新药市场崩盘,实在太关键了。
2024年8月15日,财新有篇文章题为《全链条支持创新药发展的重中之重》,里面写到:90年中期美国创新药发展高,政府投入30%,撬动创新药产业的发展,这不正是中国的优势吗?在新能源、在半导体,我们都可以这么做,创新药有何不可?
根据医药魔方的统计,2023年,国内LP里高达73%的资金是国资。在资本市场寒冬下,国资已经成为投融资领域的绝对主导力量,现实是,国资不出手,就没有其他力量能够支持国内创新药的发展了。
稍感安慰的是,自从《全链条支持创新药发展实施方案》风起,到7月5日最终落地,各地都在加快创新药领域的布局。
据招商证券不完全统计,2024 年以来,招商医药的数据是,国内设立的生物医药政府基金合计规模已经超过 555 亿元。
从创新领域来说,我们还能看到半导体领域和美国的差距,那医药领域的差距目前看不到,所谓绝尘于前、瞠乎其后。
在落后的情况下,后发者想要追赶必然要更大的投入。但在医药领域,我们和美国之间的投资差距不仅没缩小,反而在扩大。
据药时代统计,2022年中国Top 10药企的累计研发投入为377.88亿元,是美国为首的全球头部药企Top 10的5%。
2023年,默沙东一家的研发金额就达到了305亿美元,超过2100人民币,是整个港股18A药企2023年研发费用的5倍还多。
而中国呢?根据赛柏蓝(张自然)的文章,2023年研发费用超过100亿的只有百济神州一家,超过50亿的要加上恒瑞、复星,其他多数在20亿以内。
就研发强度来说,国内头部创新药公司和国外大药企相比并不差。据赛柏蓝统计,2023年恒瑞为27%,信立泰超过30%,石药、豪森、中国生物等都在20%左右,也就是说,绝对金额上的差距,是中美医药研究领域的最重要的差距之一。
地方政府的情况,我们写过很多,目前有条件全力支持医药的可能不会太多。巨大的资金缺口怎么办?
我们关注到,包括工行等头部银行在一级市场非常活跃。
据科创板日报8月13日消息,工商信息显示,近日,北京国能工融强链股权投资基金(有限合伙)成立,出资额150亿人民币,经营范围是,以私募基金从事股权投资、投资管理、资产管理等活动。
合伙人信息显示,上述基金由工银金融资产投资有限公司(下称“工银投资”)及其旗下工银资本管理有限公司(下称“工银资本”)、国华能源投资有限公司(下称“国华投资”)及其旗下国华投资开发资产管理(北京)有限公司共同出资。股权穿透显示,工银投资为工商银行旗下全资子公司。
知情人士向《科创板日报》记者表示,2024年6月19日,国办创投十七条发布,提出扩大金融资产投资公司直接股权投资试点范围,而工商银行近期加快出资私募基金或是响应该政策号召。
据《中国私募股权市场出资人解读报告2024》,从2021年至2024年1月末,五大AIC作为LP累计出资约2073亿元,其中工银投资累计认缴出资高达900多亿元,平均每年投出150亿元,逐渐成为一级股权投资市场的重要出资人。
不久前,半导体领域的大基金三期,同样是工行在内的头部大银行重金支持。
近期,在A股疲软之际,四大行股价再创新高,如此强势的走势俨然和外界脱钩。既然四大行有如此强大的韧性和抗风险能力,在投资者眼里如金子般珍贵,看来可以做些贡献。
如此强大的银行,如此硬核的国有资本,更多介入到创新药领域,支持创新药研究,绝对是几家欢喜没人愁的事情。