糖尿病足溃疡是糖尿病患者具有潜在致残风险的严重并发症，发生率高，无有效药物治疗。糖尿病引起的血管内皮功能障碍是导致糖尿病足溃疡愈合不良的重要原因，但其确切的发病机制仍未完全清楚。前期研究发现前蛋白转化酶杆菌蛋白/kexin9型（PCSK9）参与调节低密度脂蛋白（LDL）水平和胆固醇代谢，应用PCSK9抑制剂可以降低血浆LDL水平，治疗冠心病。最近，PCSK9还因其不依赖于血脂水平而发挥其它功能而受到越来越多的关注。但PCSK9是否参与糖尿病内皮功能的调控和糖尿病足溃疡愈合不良的发生目前尚无报道。

近日，中山大学附属第一医院区景松和欧志君课题组在Science China Life Sciences发表了题为“Increase of PCSK9 expression in diabetes promotes VEGFR2 ubiquitination to inhibit endothelial function and skin wound healing”的研究论文，揭示糖尿病病人内皮细胞PCSK9表达上调，通过促进NEDD4与VEGFR2的互作，诱导VEGFR2泛素化，抑制VEGFR2/ AKT/eNOS -ERK信号通路，从而抑制血管内皮功能和糖尿病伤口愈合的新机制。同时发现运用PCSK9单克隆抗体，Evolocumab（依洛尤单抗），可以显著改善糖尿病小鼠的血管功能和伤口愈合，为临床上促进糖尿病足溃疡伤口愈合提供新的治疗方法。

该研究采用一系列复合实验，包括临床标本、两种糖尿病小鼠模型（STZ和db/db）、病毒沉默过表达和蛋白质谱分析等，发现糖尿病患者下肢溃疡血管中内皮细胞和高糖处理的血管内皮细胞PCSK9表达均明显增加，糖尿病患者血浆PCSK9水平也升高。进一步研究发现PCSK9参与了高糖诱导的血管内皮功能障碍。一系列功能实验表明沉默PCSK9后可以显著改善受损的血管内皮功能。众所周知，氧自由基（ROS）的蓄积是造成糖尿病内皮功能障碍的重要因素，该研究发现干预PCSK9后能够显著减少ROS的生成，增加一氧化氮（NO）的产生。进一步说明PCSK9参与糖尿病血管内皮损伤的调控。质谱分析发现PCSK9参与调控作为重要血管新生相关分子的VEGFR2，PCSK9可以通过促进E3泛素连接酶NEDD4与VEGFR2结合诱导VEGFR2泛素化，促进VEGFR2降解，从而抑制其下游的AKT/eNOS和ERK1/2的激活与表达，抑制血管内皮功能和血管新生。进一步通过两种糖尿病小鼠模型（STZ与db/db小鼠）联合体内病毒干扰以及抑制剂发现干预内皮PCSK9可以有效改善糖尿病血管内皮功能，加速糖尿病伤口愈合。

因此，该研究阐明PCSK9参与糖尿病及高糖诱导下发生内皮功能障碍和血管新生受抑的新机制，证明PCSK9抑制剂不但可以作为有效的降脂药物，而且可以用于治疗糖尿病伤口愈合不良，促进糖尿病足溃疡愈合的药物。更重要的是研究表明PCSK9 同时是调控糖代谢和脂代谢的关键分子，是糖代谢和脂代谢的核心节点。

图1. 高糖诱导PCSK9表达，促进VEGFR2泛素化降解，从而抑制血管新生

中山大学附属第一医院皋健钧、吴方圆、刘宇佳、李乐为该文章的第一作者，区景松教授、欧志君教授和李艳助理研究员为通讯作者。

区景松/欧志君教授团队揭示糖尿病诱导PCSK9促进VEGFR2泛素化从而抑制血管内皮功能和糖尿病伤口愈合的新机制