在神经退行性疾病中，突触和树突的变化会导致回路失调，进而引发神经元死亡。通过刺激树突和突触的再生，有可能恢复受损的神经回路功能。然而，中枢神经系统（CNS）神经元的再生能力非常有限，尤其是在受损或患病的情况下。因此，识别能够促进树突再生、重建功能性突触连接、增强神经元对压力抵抗能力的因素和信号通路至关重要。

胰岛素是一种能够穿越血脑屏障的肽类激素，对神经系统的能量平衡、树突可塑性和神经传递等过程具有重要影响。胰岛素通过促进微管蛋白的生成来支持神经突生长。此外，研究已证实，胰岛素信号不足和胰岛素抵抗与神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病相关。尽管鼻腔给药胰岛素能改善这些患者的记忆和情绪，但胰岛素能否促进树突和突触再生以恢复神经回路功能及其作用机制尚不清楚。

近日，Adriana Di Polo等在Sci Adv发表了题为“Insulin restores retinal ganglion cell functional connectivity and promotes visual recovery in glaucoma”的研究论文。该研究揭示了胰岛素能够通过激活 mTOR 通路，促进视网膜神经节细胞（RGCs）的树突和突触再生，从而恢复这些细胞的功能和视觉行为。

为了探讨胰岛素是否能促进树突再生，研究人员通过在小鼠眼内注射磁性微珠来诱导眼部高压（OHT），随后用胰岛素治疗。研究发现，OHT导致视网膜神经节细胞（RGCs）树突显著退缩，而仅仅降低眼压并不能促进树突再生。但胰岛素治疗可以促进这些树突再生，恢复其长度、覆盖面积和分支数量。研究还显示，局部使用的胰岛素可以穿透角膜到达视网膜，表明胰岛素有助于 RGCs 在 OHT 条件下实现树突再生。

图1：胰岛素在OHT条件下促进RGCs树突再生

进一步的实验显示，在眼部高压（OHT）条件下视网膜神经节细胞（RGCs）与双极细胞之间的兴奋性突触显著减少，而胰岛素治疗则能恢复这些突触的关键蛋白（PSD95 和 VGLUT1）的表达。

通过使用带有红色荧光蛋白标签的病毒载体，研究人员可视化并量化了再生树突上的突触复合体，发现胰岛素治疗能够显著恢复近端及远端 RGCs 树突上兴奋性突触的密度。此外，胰岛素对不同 RGC 亚型的突触恢复效果一致，这意味着胰岛素治疗可以独立于 RGC 亚型及其与胞体的距离，全面恢复再生树突上的兴奋性突触密度。

图2：胰岛素可恢复脆弱神经元的兴奋性突触

mTORC1 和 mTORC2 是关键的调节器，其中 mTORC1 主要负责 mRNA 翻译和蛋白质合成，而 mTORC2 则调控细胞骨架的组织和细胞生长。研究者利用靶向短干扰 RNA（siRNA）抑制了 mTORC1 的下游效应蛋白 S6K 和 4EBP1，以探究它们在胰岛素介导的树突再生中的作用。

结果显示，敲低 S6K 完全阻止了胰岛素诱导的树突再生，导致 RGCs 的树突缩短且分支减少，而 4EBP1 的敲低并未影响再生过程。此外，S6K 的再生作用在不同类型的视神经损伤（如创伤性视神经损伤）中均得到了验证，表明 S6K 是胰岛素依赖的 RGC 树突再生的关键调节因子。

图3：S6K对于胰岛素介导的 RGC 树突再生至关重要

此外，研究还发现 S6K 可以通过磷酸化 mTORC2 的关键成分 SIN1 来影响其活性，而 SIN1 的磷酸化是胰岛素介导的树突再生所必需的。具体来说，S6K 磷酸化了 SIN1 的 Thr86 和 Thr398 位点，促进了 mTORC2 的激活。SIN1 的敲低显著抑制了胰岛素诱导的 RGC 树突再生，表明 SIN1 在这一过程中起着关键作用。

此外，SIN1 的磷酸化还与 Akt 的激活有关，Akt 进一步激活 mTORC1，形成正反馈循环，从而增强蛋白质翻译和树突再生。这说明 mTORC1 和 mTORC2 通过 SIN1 相互作用，共同促进胰岛素诱导的 RGC 树突再生。

研究人员利用 OHT 诱导的损伤模型考察了胰岛素治疗对 RGC 存活的影响。结果显示，在 OHT 后使用胰岛素治疗，能够显著提高 RGC 的存活率，维持其密度接近未受损的对照组水平，而对照组中使用生理盐水治疗的视网膜则表现出明显的神经元死亡。此外，通过单细胞钙离子（Ca²⁺）信号记录分析，发现胰岛素治疗恢复了 RGC 的光刺激引发的 Ca²⁺ 瞬态动态，表现为 Ca²⁺ 衰减时间缩短，与未受损伤的对照组相似。功能性测试表明，胰岛素治疗还能显著改善视力表现，使高眼压引起的视觉损伤得以恢复。

图4：胰岛素刺激神经元存活并恢复视觉功能

总体而言，本研究结果表明，胰岛素治疗是一种有效的再生策略，能够促进青光眼患者RGCs的树突和突触再生，恢复神经回路功能，为胰岛素在青光眼和其他视神经病变中的应用提供了新的见解。

参考文献：

El Hajji S, Shiga Y, Belforte N, et al. Insulin restores retinal ganglion cell functional connectivity and promotes visual recovery in glaucoma. Sci Adv. 2024;10(32):eadl5722. doi:10.1126/sciadv.adl5722

视力恢复新希望！Sci Adv｜胰岛素可恢复视网膜神经节细胞功能连接并促进青光眼视力恢复