编者按：近年来，以HER2为靶点的抗体偶联药物（ADC）迎来了长足发展，不仅仅极大改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存，使更多患者走向治愈；还更新了抗HER2治疗理念，促进了乳腺癌精准治疗的进步。
日前，国内外专家齐聚一堂，在DESTINY-Breast06研究的全球PI之一、意大利米兰大学医学院/欧洲癌症研究所的Giuseppe Curigliano教授阐述了“ADC对HER2阳性转移性乳腺癌命运的改变”之后，由复旦大学附属华东医院葛睿教授主持，解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授、江苏省人民医院殷咏梅教授、哈尔滨医科大学附属第二医院郭宝良教授与日本东京驹込医院的Makasazu Toi教授，就抗HER2 ADC的发展展开深入讨论，为临床实践中抗HER2治疗拓宽了思路。
Giuseppe Curigliano 教授：对于HER2阳性晚期乳腺癌，CLEOPATRA研究奠定了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗（HP）双靶一线治疗的标准地位。DB-03研究中德曲妥珠单抗（T-DXd）以长达28.8个月的中位无进展生存期（mPFS）和52.6个月的中位总生存期（mOS）改写了HER2阳性乳腺癌二线治疗标准。DB-07研究初步显示了T-DXd及T-DXd联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性乳腺癌的有效性。在HER2低表达（HER2-low）乳腺癌方面，DB-04研究显示了T-DXd良好疗效，DB-06研究进一步将抗HER2治疗推向HER2超低表达（HER2-ultralow），从而极大拓展了抗HER2治疗边界。此外，TUXEDO-1研究、DEBBRAH研究等还显示了T-DXd对乳腺癌脑转移的治疗效果。未来，将会有更多ADC联合方案、前线治疗方向的探索，进一步改写抗HER2治疗格局，改变乳腺癌患者抗HER2治疗的命运。
葛睿 教授：在DB系列研究数据更迭的基础上，请江泽飞教授谈谈对T-DXd的应用与展望？
江泽飞 教授：T-DXd在中国上市已有一年，伴随着DB系列研究的日益丰富和临床应用经验的累积，我们取得了更多收获，患者也得到了更多获益。在DB-09研究计划纳入的一千多例患者中，中国贡献了200余例，旨在比较T-DXd±帕妥珠单抗与标准的紫杉类＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（THP）方案一线治疗HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，迄今仍有许多患者在安全有效地持续接受治疗。在T-DXd上市后，我中心也有约200例患者接受了T-DXd治疗，其中约120例为HER2高表达患者，约80例为低表达患者，我们将之纳入真实世界研究并分析了HER2表达水平、治疗线数与疗效之间的关系，将我们中国人自己的数据投递到ESMO-ASIA和CSCO年会，期待未来能有更多机会与大家分享。
葛睿 教授：在临床实践中对晚期乳腺癌治疗时，各位专家会如何考量T-DXd的人群选择？
殷咏梅 教授：DB-03、04、06等一系列研究为乳腺癌的抗HER2治疗带来了巨大变革。中国乳腺癌的治疗现状与国外有所不同，目前T-DXd在HER2阳性乳腺癌二线治疗的应用尚未进入医保，从而使其在临床实践的应用与指南推荐有所差距。在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方面，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2024）》（《CSCO BC指南》）与《美国国家癌症综合网络乳腺癌临床实践指南2024.v4》（《NCCN指南》）均推荐T-DXd作为1类优选方案；在HR+/HER2-low乳腺癌中，《NCCN指南》则将T-DXd作为二线1类优选方案，《CSCO BC指南》则将其作为CDK4/6抑制剂经治后的二级推荐。我们十分期待T-DXd能尽早纳入医保，更广泛地覆盖存在HER2表达乳腺癌患者，带来更多获益。
在T-DXd的人群选择方面，除了HER2阳性乳腺癌的二线治疗之外，经HP双靶新辅助治疗后未取得病理完全缓解（non-pCR）的患者，临床中会采用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）进行强化辅助治疗，此类患者若发生进展，我会将之作为曲妥珠单抗经治患者而选择T-DXd。此外，对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者，国内已有一些单臂研究显示了小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效，而T-DXd也可作为此类人群的重要治疗选择。
江泽飞 教授：《CSCO BC指南》已将T-DXd作为曲妥珠单抗经治失败后的一级推荐治疗方案，1A类证据，在HER2阳性乳腺癌的治疗方面已与国外指南同步。我非常赞成殷教授的观点，对于HP双靶新辅助治疗non-pCR患者，若经T-DM1强化辅助治疗后发生进展，则可将T-DXd作为首选方案。
葛睿 教授：请问Makasazu Toi 教授，在日本的乳腺癌治疗中，T-DXd应用现状如何？哪些人群更适合T-DXd的应用？
Makasazu Toi 教授：我们参与了多项T-DXd相关的全球临床研究，并对其在乳腺癌治疗中取得的高度缓解状况感到惊喜。在日本，我们对T-DXd的适用人群进行了多方探讨，比对了诸如欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、CSCO等相关指南，并将其与日本指南汇总参照，以指导临床实践。
葛睿 教授：从DB-04到DB-06，T-DXd在HER2-low、HER2-ultralow的应用层层推进。在HR+/HER2-患者的治疗中，江泽飞教授您认为应如何做好CDK4/6抑制剂、ADC等的治疗选择？
江泽飞 教授：首先感谢Makasazu Toi教授对《CSCO BC指南》的认可，他曾经专门写过文章对比中、日及欧美指南的差异。我认为，指南间的共性是大家对DB系列研究数据的肯定，个性在于不同区域T-DXd的可及性与可支付性不同，应用环境有所区别。在中国《CSCO BC指南》制定时，89%的专家赞成将HER2-low作为单独的章节列出。因此，《CSCO BC指南》首次单独制定HER2低表达章节，并对HR+/HER2-low晚期乳腺癌患者推荐首选CDK4/6抑制剂，在经治进展后可选T-DXd、化疗或CDK4/6抑制剂跨线治疗。对于三阴性乳腺癌（TNBC）的HER2-low人群，指南建议遵循TNBC的治疗原则，并将ADC作为可选推荐。ADC在HER2-low的循证医学证据改变了传统乳腺癌分子分型下的治疗理念。中国专家在制定指南时充分结合了国际前沿进展，并基于我国国情对相应治疗方案予以推荐。未来，ADC与曲妥珠单抗、HP双靶、免疫治疗等不同药物的组合将进一步改写乳腺癌治疗模式。
葛睿 教授：在T-DXd治疗HER2-low乳腺癌时，殷咏梅教授认为有哪些因素会对适用人群选择带来影响？
殷咏梅 教授：DB-04、DB-06等研究证实了T-DXd在HER2-low的治疗效果。在DB-06研究中，对于晚期阶段接受过≥2线内分泌治疗、或接受过1线内分泌治疗（1线内分泌+CDK4/6抑制剂治疗后≤6个月内进展或在辅助内分泌治疗≤24个月内进展）HER2-low及HER2-ultralow患者，在接受包括CDK4/6抑制剂、内分泌等方案治疗后，选择T-DXd治疗的效果要优于医生选择的治疗方案（physician’s choice ，TPC)，mPFS为13.2个月vs 8.1个月（HR 0.63；95% CI：0.53-0.75；p＜0.0001）。因此在临床实践中，对于内分泌原发耐药的HR+乳腺癌患者，如内分泌辅助治疗2年内进展的、一线CDK4/6抑制剂治疗6个月内或1年内进展的患者可选择T-DXd。如今，我们也正在开展一项REFRESH真实世界临床研究，将会对此进行深入探索。
葛睿 教授：DB-04、DB-06等研究带来了HER2-low、HER2-ultralow的概念，请问Makasazu Toi 教授，日本针对此类患者的治疗现状是怎样的？对其不良反应有哪些管理经验？
Makasazu Toi 教授：虽然日本的《JBCS指南》明确了HER2 IHC 0、1+、2+的定义，但从病理专家判读的角度而言，严格区分HER2 IHC 0和1+的边界是非常困难的。T-DXd在临床中带来了极好的疗效，在此基础上也应科学管理相关不良事件，及时观察，尽早发现是重要的管理手段。对于已经出现不良反应的患者，则需做好药物的剂量管理。
葛睿 教授：基于T-DXd在真实世界的应用经验，最后请各位专家展望一下未来T-DXd发展方向？
Makasazu Toi 教授：当前对于T-DXd的优势人群选择多基于临床缓解相关的特征或指标，但在生物标志物方面，除了HER2之外暂无其他发现，当下正是讨论和探索发掘生物标志物的重要时机。
江泽飞 教授：在未来，T-DXd与免疫、内分泌治疗等药物的联合都有可能。然而由于T-DXd单药疗效过于优越，其联合免疫治疗是否能取得进一步改善，并获得统计学的显著差异值得商榷。在HR+/HER2-low乳腺癌中，T-DXd联合内分泌治疗在机制上是可行的，不良反应也是可耐受的，但同样做出具有统计学意义的无进展生存期（PFS）改善可能也存在困难。现阶段，我们对DB-09研究充满期待，希望T-DXd能够尽快推向一线，为更多患者尽早带来获益。此外，我们也期待T-DXd在辅助治疗的表现，尤其对于HP双靶后non-pCR患者，我认为T-DXd超越T-DM1应该没有困难。然而在新辅助治疗方面，T-DXd单药取代HP双靶和化疗的组合方案可能存在挑战，需要进一步探索。我们期待T-DXd未来在乳腺癌不同阶段的应用中有更多突破。
葛睿 教授：如今寻找T-DXd的生物标志物存在一定的困难，HER2仍是当前最好的选择，临床工作中要积极选用。在T-DXd的临床应用方面，我们要结合指南、前沿进展、专家指导与患者个体特征，最大发挥T-DXd的治疗效果。
Giuseppe Curigliano 教授
医学博士
意大利米兰大学医学院肿瘤内科副教授
意大利IRCCS欧洲肿瘤研究所早期药物开发部门的负责人
Makasazu Toi 教授
日本京都大学医学研究所教授
东京理工大学教授
京都大学附属医学部附属医院乳腺癌科主任
日本乳腺癌研究协作组创始人、前主席
日本乳腺癌学会理事成员
肿瘤和转化研究组织（OOTR）主席
圣加仑乳腺癌共识会议专家组成员
京都乳腺癌共识会议专家组成员
SABCS大会委员会成员
江泽飞 教授
解放军总医院肿瘤医学部
解放军总医院肿瘤医学部副主任
北京医学会乳腺疾病分会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长兼秘书长
St.Gallen乳腺癌国际共识专家团成员
殷咏梅 教授
江苏省人民医院
教授，主任医师，博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会秘书长
CSCO患者教育专家委员会主任委员
CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）常务委员
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
葛睿 教授
复旦大学附属华东医院
乳甲外科副主任
中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会副主任委员
国家卫健委能力建设和继续教育中心肿瘤学专委会委员兼乳腺癌项目组秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO患教专委会常委/乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会/甲状腺整合康复专委会/乳腺肿瘤整合康复专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常务委员
中国民族卫生协会乳腺癌诊疗技术推广组副组长
中国研究型医院学会乳腺专业委员会委员
上海市科普志愿者协会乳腺健康科普专委会副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专委会/癌症康复与姑息治疗专委会常务委员
上海市医学会外科分会乳腺癌学组委员
上海市卫生发展基金会首届"医苑新星" 兼专业班班长
CA中文版编委，中国医学论坛报肿瘤编委，Frontiers in Oncology、JNCC审稿专家，中华肿瘤杂志青年编委
郭宝良 教授
哈尔滨医科大学附属第二医院 乳腺二科主任
主任医师、教授、博士生导师
中国临床肿瘤协会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复委员会常委
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专业委员会常委