导读

患者女性，32岁，因“眼睑水肿5天，双下肢水肿4天入院。现病史：患者5天前无明显诱因出现眼睑水肿，晨起较重，4天前发现双下肢对称性、凹陷性水肿，伴泡沫尿，伴夜尿增多至2次/晚，尿色、尿量正常，无血压升高，无乏力纳差，无面部红斑，无瘀斑、淤点，无关节肌肉疼痛，无脱发口腔溃疡等，就诊于当地医院，查白细胞8.61*10^9/L，血红蛋白116g/L，血小板204*10^9/L，血白蛋白32.5g/L，血肌酐84.5umo1/L，尿常规示白细胞2+，尿隐血3+，尿蛋白4+，游离甲功未见异常，后就诊于我科门诊，查尿常规+镜检：尿潜血3+，尿白蛋白4+，白细胞437.7个/μ1，红细胞85.9个/μ1，管型2.60个/μ1，白细胞（高倍视野)78.8个/HP，红细胞（高倍视野）15.5个/HP，予肾炎康复片、复方氨基酸胶囊、头孢地尼胶囊治疗后水肿较前好转。今为求进一步诊治收住我院。患者自本次发病以来，精神尚可，食欲正常，睡眠尚可，大便如常，尿色、尿量正常，夜尿增多，近期体重增加6Kg。

既往史：否认“高血压、糖尿病、冠心病”等病史。否认传染病史。否认手术史。否认输血史。否认药物过敏史。

个人史、婚育史及家族史：无特殊。

入院查体：

体温36.3℃，脉搏 71次/分，呼吸 17次/分，血压115/74mmHg。神志清醒，呼吸平稳，问答切题，口齿清晰，查体合作。皮肤粘膜无黄染，无瘀点瘀斑，无出血点。全身浅表淋巴结无肿大。眼睑水肿，颈软，无抵抗，颈静脉无充盈。气管居中，胸廓外形正常，双侧呼吸运动对称，双肺呼吸音清，未及干啰音、湿啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹部平坦，无压痛，无反跳痛，肝肋下未触及，脾肋下未触及，双下肢轻度水肿，病理征阴性。

入院化验：

血常规：白细胞计数7.51*109/l ，红细胞3.66*1012/l↓，血红蛋白115g/L，血小板计数226*109/1 ；凝血功能：血浆D-二聚体测定一定量697ng/m1(FBU) ↑；生化：尿素5.2mnol/l，肌酐（酶法)73umol/L，尿酸360umol/L，二氧化碳结合力25mmol/L，白蛋白（溴甲酚绿法）32g/L↓，葡萄糖4.4mnol/L，总胆固醇3.03mol/L。尿常规：尿潜血3+，尿白蛋白3+，白细胞2+，红细胞54个/HP，白细胞31个/HP；尿相差镜检：红细胞142.3个/μ1↑，肾性90%，白细胞209.6个/ul，细菌许多；尿ACR 3262mg/g↑。24小时尿蛋白定量5088mg；免疫：血ANA 阳性1:80（均质型）, 补体C3 25.10mg/dl↓（79-152）,C4 正常,抗链“O”415IU/ml↑（＜116）,余未见异常。血NGAL、尿NGAL正常；超敏-CRP、CRP、PCT均正常；IgG 4正常。血沉43mm/h。传染病指标未见异常；抗磷脂酶A2受体抗体阴性；血免疫固定电泳，血ANCA、抗GBM抗体等未见明显异常。游离κ轻链56mg/l↑，游离λ轻链74mg/l↑，比值未见异常。

入院检查：

心脏彩超：EF62%，二尖瓣、三尖瓣反流（轻度）。腹部彩超：肝胆胰脾未见明显异常。泌尿系彩超：右肾12.1*5.0cm，左肾11.3*4.1cm，双肾实质回声稍增强，双侧输尿管未见明显扩张，膀胱充盈欠佳，腔内未见明显占位。胸CT：右肺上叶磨玻璃微结节，请结合临床复查。两肺间质纹理增多，两肺多发条索影，两肺下叶胸膜下多发浅淡磨玻璃影及条索影，考虑慢性炎症或局限性膨胀不良。两侧胸膜增厚，两侧胸腔少量积液。

进一步行肾穿刺，结果：

光镜检查：肾穿刺组织可见 16 个肾小球,系膜细胞及基质轻度弥漫节段性增生,内皮细胞弥漫增生,节段内皮下间隙增宽，可见少量中性粒细胞浸润，毛细血管基底膜空泡变性，其中 4 个大型细胞性新月体，1 个小型细胞性新月体形成。肾小管上皮细胞空泡颗粒变性，灶状萎缩，多灶状刷状缘脱落、细胞扁平、管腔扩张。肾间质灶状淋巴、单核细胞浸润伴有纤维化。小动脉管壁增厚。肾小球可见较多 CD68+细胞浸润，间质可见少量散在 CD44+,CD68+细胞。

免疫荧光：

可见 3 个肾小球。C3+++沿肾小球节段系膜区及节段毛细血管拌粗颗粒状沉积，IgA、IgG、IgM、Clq、C4、FRA、Alb为阴性。K链：未见特异性沉积；入链：未见特异性沉积。PLA2R（—)，THSD7AHBcAg(—) ,NELL-1 (—).IgG 亚型：IgGI (—), IgG2 (—), IgG3 (—), IgG4 (—).HBsAg (—).

C3的免疫荧光

病理诊断：

符合C3 沉积为主的毛细血管内增生型肾小球肾炎伴部分新月体形成，请临床密切随访补体变化，除外感染等继发性原因，待电镜进一步检查。

诊断

1.肾炎综合征

2.C3沉积为主的毛细血管内增生型肾小球肾炎伴部分新月体形成

3.泌尿道感染

病情讨论

患者女性，32岁，病史较短，临床表现为血尿，蛋白尿，水肿，肾功能正常，补体C3下降，伴血抗链 “O”升高，病理表现为C3沉积为主的毛细血管内增生，我立即想到了APSGN：“链球菌感染后急性肾小球肾炎”。

APSGN是以急性肾炎综合征为主要临床表现的一组肾小球肾炎。其特点为急性起病，血尿、蛋白尿、水肿和高血压，可伴一过性氮质血症，具有自愈倾向。常见于链球菌感染后，而其他细菌、病毒及寄生虫感染亦可引起。

本病常因β-溶血性链球菌“致肾炎菌株”（常见为A组12型等）感染所致，常见于上呼吸道感染、猩红热、皮肤感染等链球菌感染后。感染的严重程度与急性肾炎的发生和病变轻重并不完全一致。本病主要是由感染所诱发的免疫反应引起。

本病多见于儿童，男性。通常于前驱感染后1～3周起病，潜伏期相当于致病抗原初次免疫后诱导机体产生免疫复合物所需的时间，呼吸道感染者的潜伏期较皮肤感染者短。本病起病较急，病情轻重不一，轻者呈亚临床型（仅有尿常规异常）；典型者呈急性肾炎综合征表现，重症者可发生急性肾衰竭。本病大多预后良好，常可在数月内临床自愈。

本病肾脏病理为毛细血管内增生性肾小球肾炎。其特征是光镜下内皮、系膜细胞弥漫增生，中性粒细胞浸润。免疫荧光可见IgG及C3呈粗颗粒状沿毛细血管壁、系膜区沉积；电镜可见肾小球上皮细胞下有驼峰状大块电子致密物沉积。

根据链球菌感染后1～3周、肾炎综合征表现、一过性血清C3下降，可临床诊断本病。该患者临床表现为肾炎综合征，伴补体C3的下降，伴血抗链 “O”的升高，看似符合APSGN的诊断。但是知识渊博的主任提出了疑问：患者无明确前驱感染史，患者的年龄似乎偏大，C3的免疫荧光似乎过强，且不伴IgG的沉积，和常见的APSGN表现不一致。

针对上述疑点，主任又建议筛查了补体H因子及其抗体、C3转化酶的自身抗体（C3NeF），结果显示C3NeF高于正常，补体H因子低于正常。

再次检测的电镜结果如下：

上述检查结果使我陷入迷茫，患者的最终诊断是什么？是感染相关的急性肾炎？还是C3肾病？我不得不去查阅相关文献……

性肾小球肾炎(AGN)一般指感染后肾小球肾炎(PIGN)，多见于儿童。引起感染的病原除了链球菌外还包括其他微生物如革兰氏阴性菌、病毒、真菌等。在过去的一百年中，由于大多数感染后出现的肾炎由链球菌感染引起，因此大都数AGN都是指链球菌感染后急性肾小球肾炎(APSGN)。典型表现包括血尿、轻中度蛋白尿、水肿和高血压。快速进展的肾功能不全很少发生，部分患者发展为慢性肾脏疾病(CKD)。然而，由于生活环境的改善和抗生素的规范使用，近几十年中APSGN的发病率有所下降，而葡萄球菌感染相关肾小球肾炎的比例正在增加^[1,2]，这类AGN多见于成人，部分患者免疫功能低下，感染部位具有异质性，重要的是感染和肾炎出现的时间关系复杂，许多患者的感染在肾活检(RB)时仍然存在。因此，“感染相关性肾小球肾炎(IRGN)”一词应运而生^[3]，它包括APSGN和其他所有与感染相关的病理表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎的类型。本例患者临床上没有感染史，但血清中存在高滴度的抗链球菌溶血素O抗体(ASO)。ASO是A群链球菌产生的一种外毒素。人体感染溶血性链球菌后，血清中可出现大量ASO。值得注意的是，抗ASO升高并不一定意味着活动性链球菌感染。柯萨奇B病毒、高胆固醇血症、溶血、肝炎等疾病均可呈现非特异性的ASO增高。另外，链球菌感染结束后ASO也可长期保持升高状态。因此，仅根据ASO增高判断近期链球菌感染不一定准确。不过，根据临床经验，通常在非近期链球菌感染的情况下，ASO是小于400的，而本患者ASO高达415，因此其前驱链球菌感染的可能性很大。想证实这一点，可以继续随访追踪ASO的变化：如果后期出现了ASO的逐渐下降，那么本患者的肾炎与链球菌感染有关的可能性很高。

没有明确感染史且肾活检IgG阴性是否能除外APSGN的诊断？

根据最新的诊断标准，IRGN的诊断是基于几个临床特征和病理结果的集合：(1)在GN发生之前或开始时感染的临床或实验室证据；(2)血清补体降低；(3)光镜下毛细血管内增生性和渗出性GN；(4)免疫荧光(IF)显微镜下C3优势或共优势肾小球沉积；(5)上皮下驼峰状电子致密物（EDDs）沉积[电镜观察]。满足三项就可以诊断IRGN，即不需要明确的前驱感染史。因此本患者APSGN是很有可能的。传统的APSGN致病机制是免疫复合物（IC）理论，涉及肾脏原位IC的形成或循环IC的沉积。然而，肾小球IC的沉积在本病中并不总是显著的。有研究表明，30-40%的APSGN患者IgG呈阴性，尽管患者所有肾小球的C3呈强阳性^[4,5]。对此的一种解释是超早期肾活检可能更容易出现C3阳性而IgG阴性的可能，另一种理论认为IgG阴性可能仅仅是因为其沉积量比较弱，或是被大量的C3掩盖住了^[6，7]，因此对于IgG阴性的患者可通过特殊抗原修复技术进一步确认是否有IgG的沉积^[8]。

另一个重要的问题是，虽然患者ASO高，患APSGN可能性很大，但除此之外，C3沉积为主的肾小球病还有许多其它病因，如C3肾小球肾炎（C3G）、致密物沉积病（DDD）、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、补体H因子相关蛋白5（CFHR5）相关肾病、单克隆免疫球蛋白增多症相关的C3肾小球肾炎等。我们通过实验室及病理检查已经可以排除DDD、MPGN和单克隆免疫球蛋白增多症等相关的C3肾小球肾炎，那么，剩下需要和APSGN鉴别的就是C3G和CFHR5相关肾病了。关于CFHR5相关肾病的鉴别并不困难，只要对患者进行基因检测就可以确定，但对于APSGN和C3G的鉴别就比较复杂。

即使我们通过特殊手段发现了IgG的沉积，是否可以排除C3G而诊断APSGN呢？答案是否定的。因为C3G的诊断并不需要IgG是阴性的，只要免疫荧光下C3亮度超过IgG两个级别即可，即光镜下这两个病的表现并没有本质区别，而在电镜下，C3G也同样可以有上皮驼峰样沉积，因此常规病理检查是不足以区分APSGN和C3G的。最关键的问题在于：对于APSGN的诊断根本就不需要肾活检！由于APSGN多见于儿童，肾活检并非是常规操作，临床医生往往根据明确的前驱感染史+ASO阳性+临床实验室检查结果就直接诊断了APSGN，很多最终被诊断为C3G的患儿实际上最初是被诊断为APSGN的，只是因为后续病情变化上不符合典型APSGN而行肾活检诊断了C3G。这些情况通常是因为常规治疗后长时间病情不缓解、或者病情虽缓解但补体C3持续降低，而那些按照预期缓解的患者因为没有接受肾活检而不再被怀疑为C3G。仅根据临床表现来区分APSGN和C3G并不准确，APSGN患者也有部分病情迁延预后不佳者，而C3G也并非都表现为临床严重且难以缓解，因此至少一部分被临床诊断为APSGN的患者，其实际病因可能是C3G。

患者C3NeF阳性，且CFH异常，能否确定C3G？

无论是从病理还是临床上看，APSGN和C3G都有很大程度上的重叠，那么我们是否可以从发病机制上找到两者的确切不同并用临床手段来检测呢？遗憾的是，目前还没有任何单独一个临床指标可以明确区分这两种疾病。补体系统由三条通路组成:经典途径（CP）、凝集素途径(LP)和旁路途径（AP）。（具体见图）：

无论是APSGN和C3G都是主要由补体替代途径(AP)激活引起，IgG沉积较多则提示补体经典和凝集素途径的可能参与。一般认为C3G可能比APSGN涉及的补体旁路途径活化更多，超过一半 C3G患者在补体途径中发现了遗传缺陷（如编码 CFH、CFI 或 MCP 的基因突变）。但是并非所有C3G都能检测到基因突变，而APSGN患者也可能检测到突变，只是阳性率比C3G更低。因此对于个体患者而言，检测到补体基因突变并不能作为区分APSGN和C3G的绝对证据（CFHR5相关肾病除外，如果检测到CFHR5基因突变，并在肾脏找到CFHR5沉积，可以诊断为CFHR5相关肾病）。那么是否有理想的血清标志物用来鉴别APSGN和C3G？根据文献报道，大多数C3G患者有针对补体转化酶或特异性补体蛋白的一些阳性自身抗体 ^[9,10]。其中C3NeF最为常见，在50-80%的DDD患者和44-50%的C3GN患者中均有报道^[11,12]。C3NeF通过保护C3bBb免受FH介导的衰变而稳定并延长该转化酶在扩增期的半衰期^[13]。同样，C5肾病因子(C5NeF)也很常见。该自身抗体结合并稳定C3bBbC3b，增加C5转化酶的半衰期和sC5b-9的生成^[10]。此外，除了这些肾病因素，偶尔还会检测到FH和FB的自身抗体^[14,15]。在之前的报道中，大约10-20%的C3G患者检测到抗FH自身抗体^[14,16,17]。这些自身抗体最终通过破坏FH介导的衰变来稳定C3转化酶^[17,18]。然而这些自身抗体没有一种是特异性存在于C3G中的，在部分APSGN患者中也可以检测到（C3NeF甚至在部分正常人中也可以检测到）。因此本患者C3NeF阳性并非确诊C3G并排除APSGN的强有力证据。

一些有前景的鉴别标志

目前为止，有研究已经在PIGN患者中证实了几种特异性较好的自身抗体。表1^[19]总结了PIGN和C3G中针对补体系统成分的代表性自身抗体出现的频率。

2020年Chauvet S等在筛选PIGN的标志物时，发现较多比例的儿科PIGN患者中存在抗FB抗体(主要是IgG1亚类) _[14]。在急性期，34例PIGN患儿中有31例(91%)和28例C3G缺乏症患儿中有4例(14%)检测到抗FB自身抗体。检测抗FB抗体诊断PIGN的敏感性为95%，特异性为82%。但C3G患儿也有小部分阳性使抗FB抗体阳性并不能单独作为确定PIGN的标志。作者同时发现抗FH抗体在48名C3G患儿中有21%的阳性率，而在23名PIGN患儿中无一例检测到抗FH抗体，因此如果检测到抗FH抗体则提示C3G的可能性很大，而本患者抗FH抗体为阴性，因此不能通过此方法确定其为C3G而非APSGN。

在近年的研究中，有两个关于PIGN的新型标志物得到了关注。即肾炎相关纤溶酶受体(nephritis-associated plasmin receptor, NAPlr)和链球菌热源性外毒素B(streptococcal pyrogenic exotoxin B, SPE B)，NAPlr是一种糖酵解酶，具有甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH)活性。SPE B是一种阳离子型半胱氨酸蛋白酶。根据文献报道，92%的PSGN患者和60%无并发症A组链球菌感染的患者血清中存在NAPlr抗体。另一项纳入拉丁美洲和瑞士患者的报道发现，17例PSGN患者的活检中有12例检出了SPE B。而在肾脏局部可以发现SPE B与补体共沉积^[20]。因此检测血清抗NAPlr和 SPE B抗体对却确定前驱的链球菌感染有很大的意义，但是并不能因此排除C3G，因为C3G也是可以继发于链球菌感染后的。

由于C3G和APSGN的重叠临床病理特征，在最近的一篇综述中，Yoshizawa等人提到C3G的发病机制与病理上肾小球C3沉积占优势的APSGN的发病机制基本相同的观点^[21]。

IRGN:感染相关性肾小球肾炎，C3G: C3肾小球病，IC:免疫复合物，C3GN: C3肾小球肾炎，DDD:致密沉积病，MPGN:膜性增生性肾小球肾炎，LM:光镜检查，EDDs:电子致密沉积，AP:替代补体途径，C3NeF: C3肾病因子，FB:因子B, NAPlr:肾炎相关纤溶酶受体，PA:纤溶酶活性

综上所述，APSGN的特征与C3G有很大的重叠，对这两种疾病的关系还需要更深入的研究来确定。当肾病理表现为C3沉积为主时，区分APSGN和C3G是较困难的，如果患者有明确的前驱感染史可以暂时诊断为APSGN，否则可以暂时归类为C3G。可通过后续的临床表现区别这两种疾病，可以通过联合检测血清标志（包括C3NeF、FH抗体、FB抗体、NAPlr等）和基因突变的手段进一步区分。本患者目前只给予了支持治疗，正在密切随访中，期望通过后期临床表现及进一步的相关检测做出明确诊断。

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血抗链“O”高，补体C3低，肾脏C3沉积为主，到底是不是APSGN？