最后奋击，败退寿春
公元前251年（楚考烈王十二年），秦昭王去世，秦孝文王继位。慑于秦国强盛的国力，各诸侯国均派遣特使前往悼念，楚考烈王派春申君代表楚国前往祭悼，一来表明楚国“亲秦”的外交政策不动摇；二来也是对这位已故君王当年对楚考烈王作为人质时的特殊关照表示谢意吧。由此也可以看出，在秦国新君王刚刚上位时，秦楚关系是基本稳定的。
可是，秦孝文王刚继位一年便去世，秦国迎来了新的国君秦庄襄王。秦庄襄王一刻也不停歇地推行东进的战略计划，很快将蜗居一隅的东周（在今河南巩县）消灭。
春申君提议“淮北地边于齐，其事急，请以郡而封于江东”，得到楚考烈王的同意，即将自己的封地改至江东（今江苏苏州、上海等地）。楚国的重心进一步移向东南，可谓节节败退。
秦庄襄王也是个短祚的国君，公元前247年（楚考烈王十六年）五月，秦庄襄王在位不到四年，就去世了，继位的太子嬴政，就是叱咤中国历史的风云人物秦始皇。当时，嬴政13岁。朝政全由丞相吕不韦做主。
吕不韦是一位很有作为的丞相。他派秦将蒙骜攻打赵国；王龁攻打韩国。然后，这两路秦军会合，联手攻打魏国。各诸侯国均深感面临生死存亡之秋，于是合纵抗秦，以楚国为首，加上韩、赵、魏、燕，组成“多国部队”，主动进攻秦国。这一仗太关键了，《史记》中的《楚世家》《秦始皇本纪》《春申君列传》等均有记载：面对秦军攻伐无时，各国主动、积极相与合纵，共谋西向伐秦。楚考烈王为合纵长，是总指挥；春申君是前线总指挥。多国部队进入函谷关，遭到秦军强力抵抗，多国部队各自星散，兵败而走。
这最后一次合纵攻秦失败后，各国更加感到危机深重，其中最为不安的，就是合纵长楚考烈王。公元前241年（楚考烈王二十二年），楚考烈王以春申君“用事不力”为由，追究其“前线总指挥”失职之责。从此之后，春申君与楚考烈王的关系也逐渐疏远。
同年，春申君的门客朱英向春申君分析说，当年秦国没有发重力治楚国，那是因为秦国身后始终有三晋的牵制；现在，三晋及燕国均亡在旦暮之间，秦军距离最近的楚地陈只在百里之内，秦楚大战，一触即发。春申君然之，建议楚考烈王继续迁都。这样，楚都由钜阳迁至寿春（今淮南市寿县）。
这一年，楚考烈王49岁；秦王嬴政19岁。
影视剧中的楚幽王。
争权激化，再耗内功
迁都寿春之后，楚考烈王一度想收复故土，重振楚风，但是，很多条件都已经不具备了。
秦军“不约而亲，不谋而信，一心同功，死不旋踵”；楚人呢？“臣子谄谀用事，良臣斥疏。各有散心，莫有斗志”。
单说楚考烈王认为最得力的令尹春申君。春申君伴随楚考烈王前后25年，从在秦国保护作为人质的太子熊完，到出任楚考烈王的令尹，职位步步高升，大权独揽，无视国主。《战国策·魏策》记载，魏国曾经想联手楚国，共同出兵抗击秦国。魏国使者来楚，春申君出面接待，未向楚王汇报，便直接对魏国使者说：“子为我返，无见主矣。十日之内，数万之众，今（令）涉魏境。”叫魏国使者直接回去，不需要见楚王，并承诺十天之内，有数万楚军援助魏国。一国之大事，完全由他春申君说了算。
《史记》记载称楚考烈王无子，春申君深以为忧，于是他把自己已经怀孕的妾献给楚考烈王。楚考烈王居然欣然接受，好像也没有大臣反对。春申君名义上是令尹，俨然楚王也！
在用人方面，荀子（约前313年-前238年），是天下公认的贤人，周游列国，曾来到楚国。这本来是楚国的幸事，可春申君和门客们以为，此人的到来，对春申君不利，准备辞退不用；又虑及荀子的名望高，不可以随意拒绝，便任命荀子为小小的兰陵令。荀子的学生李斯，楚国上蔡人，学成之后，因得不到重用而离楚入秦，成为秦始皇手下的重臣。
楚考烈王手下的大臣不仅争权，而且夺利。还拿春申君来说，楚国都陈时，春申君的封地在淮北，直接控扼都城，掌握着楚国的经济命脉。秦军逼近时，他请求都城东迁，同时请求将自己的封地东迁，在今天江苏、上海一带开渠道、建粮仓，虽然客观上促进了江东的开发，但主观上，他不是为国用军需，而是为自己庞大的门客队伍谋取利益。关于这一点，司马迁《史记》和司马光《资治通鉴》都有记载。司马迁说：“吾适楚，观春申君故城，宫室盛矣哉！”司马光说：“春申君因城吴故墟以为都邑，宫室极盛。”这都明确地记载着春申君自建有规模空前的宫室，可见当时奢靡风气之盛。
春申君献出的妾为楚王生子之后，妾的哥哥李园又担心有朝一日春申君“语泄”，会招致大祸，于是私养杀手，准备杀掉春申君。公元前238年（楚考烈王二十五年），楚考烈王病重时，门客朱英提醒春申君：一定要提防李园！早下手，或许楚王之后，您能为主；若动作慢了，有可能会成为李园的刀下之鬼！春申君对此不以为然，他认为与李园能配合干好将已孕女子冒充“玉女”献给楚王之事，那是绝对的“铁哥儿们”。
朱英的建议被拒绝后，感到春申君的处世风险太大，不敢再做他的门客，便悄悄离开了楚国。
果然，17天之后，楚考烈王病逝时，李园抢先入宫，在宫门之侧设下埋伏。春申君刚进门，就被刺客杀害，并将他的头颅抛向宫门之外。在李园指使下，春申君一家被满门抄斩。李园妹妹的儿子，随即被立为新主，即楚幽王。
内部的争权夺利，使得楚国进一步走向衰弱。
影视剧中的楚王负刍。
遭遇强秦，日薄西山
楚幽王即位时，李园辅政。此时，年轻的秦王嬴政正在推行他的统一大业。对内，他罢免了吕不韦的相位，任用李斯；对外，在攻打三晋的同时，也没有放过楚国。楚国则深感大势已去，只能苟延残喘，过一天算一天了。
当秦将辛梧准备在魏国整合军队、转而攻楚时，李园游说他：“你慢点儿来，对你有好处。为啥？凭借你手下的精兵强将，你只要一动身，楚国人就会去投靠秦国。要知道，楚国与秦国是历史上的邦交之国。楚国没问题了，秦国肯定还会来找魏国的麻烦。这样，魏国会驱逐你，说不定秦国也会杀你。你不动，楚国人投靠秦国的行动就会慢下来，这样，秦国会加深对楚国的积怨，这对你有好处；秦国一时在楚国得不到什么好处，肯定会重视魏国，这对你也有好处。天下人，没有不死的，只有活得时间长，才有享受的机会，你好好考虑吧。”结果，虽然辛梧暂缓出兵楚国，但如此的言语技巧，也只换来半年的缓冲时间。半年之后，辛梧的大军还是过来了。楚国没有切实有效的强国之策，遭人宰割也只能是早晚的事情。
公元前228年，楚幽王去世，他的弟弟熊忧（亦名熊郝）继位，是为楚哀王，楚哀王是楚考烈王的遗腹子。楚考烈王的弟弟负刍，听部下说他的哥哥没有儿子，即楚幽王、楚哀王都不是楚考烈王的亲生子，于是就杀了楚哀王，取而代之成为新的楚王，并将“始作俑者”李园、李园妹妹及其一家全部杀掉。
楚国这边厢在干这些惊心动魄的事，秦国则丝毫也没放松统一战争的步伐。楚王负刍元年（前227年），秦灭赵国后，继之攻打燕国。刺客荆轲替燕太子丹刺杀秦王未遂，很快灭国，秦国转而攻楚。
楚国作了顽强的抵抗，但毕竟人心涣散。两军相持一年多之后，楚军松懈，主动撤退；秦军乘机追击，大败楚军于蕲（今安徽宿州市）。负刍五年（前223年），秦将王翦、蒙武率军攻入寿春，活捉负刍。秦始皇继续开疆拓土，成就他的统一大业。
自公元前253年楚国迁都钜阳；公元前241年再迁都寿春，至公元前223年灭亡，楚国在安徽建都总共30年。前后约820年历史的楚国，最后在寿春落幕。
楚将项燕曾辅佐楚考烈王的儿子昌平君为楚王。昌平君是楚考烈王在秦国作人质时生的儿子，曾在秦国为相。负刍被俘之后，他与项燕回到故国，欲抗秦复楚，因此，也有人称他是“末代楚王”。囿于实力，昌平君很快失败，项燕自杀，楚国彻底失败。
“楚虽三户，亡秦必楚”。秦朝暴政，短短的十几年，就被以楚人为主的农民起义军推翻政权，历史进入大汉时代。