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急性肝功能衰竭（ALF）是一种严重的医疗紧急情况，其特点是肝细胞功能迅速恶化，若不及时治疗，可能导致高死亡率。武汉大学周蕊/肖睿璟研究团队在《Cell Death & Disease》期刊上发表的最新研究，为ALF的治疗提供了新的策略。

急性肝功能衰竭（ALF）是一种可能导致肝性脑病、脑水肿、凝血障碍和多器官功能障碍综合征的严重疾病。ALF的治疗选择有限，通常依赖于支持性护理和紧急肝移植。因此，开发新的治疗策略迫在眉睫。

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在这项突破性研究中，周蕊/肖睿璟团队通过蛋白质组学和转录组学分析，在小鼠ALF模型中发现多种剪接因子的表达下调。特别值得注意的是，KH型剪接调节蛋白（KHSRP）对ALF显示出保护作用。研究发现，KHSRP的敲低会导致严重的剪接缺陷，如内含子保留，并加剧肝损伤。

研究进一步证明，KHSRP（KH结构域包含的RNA结合蛋白）促进了EGFR（表皮生长因子受体）的前mRNA剪接过程。既往研究已经证实，EGFR信号传导具有保护肝脏免受胆汁淤积性损伤和纤维化的作用。因此，本研究利用Egfr作为研究对象，探讨了KHSRP过表达是否通过调节pre-mRNA剪接进而减轻小鼠的肝损伤。

为了探究EGFR信号传导在这一过程中的作用，研究人员采用了盐酸厄洛替尼（erlotinib hydrochloride），这是一种用于癌症治疗的药物，能够特异性地抑制EGFR相关的酪氨酸激酶活性。实验中，当HL7702细胞暴露于厄洛替尼后，与EGFR信号通路相关的基因EGFR、EGF、ERBB2和ERBB4的表达水平均有所下降。

通过免疫组化分析，研究者们发现，KHSRP的过表达能够显著增加EGFR的表达水平。然而，厄洛替尼的注射则显著抑制了EGFR的表达。进一步的实验表明，在口服厄洛替尼之后，KHSRP过表达组的小鼠出现了更大的肝坏死区域，血清中的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）活性升高，反映了肝脏功能受损的程度增加。此外，Ki67（一种细胞增殖标记物）的表达减少，表明肝细胞的增殖活动受到了抑制，并且肝细胞凋亡现象有所增加。

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这项研究的结果表明，KHSRP是一种重要的剪接激活剂，通过与SF3B1的相互作用，促进与ALF进展相关的基因表达。因此，KHSRP可能是ALF治疗干预的潜在靶点。这一发现为急性肝病的治疗提供了新的分子机制和治疗方向。

参考

Li M, Fang Q, Xiao P, et al. KHSRP ameliorates acute liver failure by regulating pre-mRNA splicing through its interaction with SF3B1. Cell Death Dis. 2024;15(8):618. Published 2024 Aug 26. doi:10.1038/s41419-024-06886-1

武汉大学研究发现治疗急性肝病的新靶点