作者 | 李琴春¹ 曾麟²

前言

在临床工作中，抗血小板药物主要用于防止血栓形成，从而预防心脑血管疾病的发生发展^[1]。但如果使用不当，不仅不能预防或降低血栓风险，反而会延误病情或增加出血风险。现将最近遇到的一个案例分享如下，与大家共同探讨学习。

案例经过

患者男，76岁，既往有脑梗、高血压、糖尿病病史，近1年左侧肢体不灵加重，本次以“血栓性偏瘫”再次收入院。相关检查结果、诊断及治疗如下：

1.颈部血管超声：颈动脉硬化，多发附壁斑块；右侧颈总动脉分叉处至颈内动脉起始部极低回声斑块形成伴中度狭窄（50%-79%），斑块稳定性差；右侧椎动脉压力指数偏高。

2.脑血管造影：颅内动脉弥漫性中重度狭窄，多发粥样硬化改变。右侧颈内动脉起始部可见硬化斑，管腔重度狭窄（70%）；右侧颈内动脉颅内段血管壁毛糙，双侧大脑中动脉、前动脉弥漫性病变，多发轻-中-重度狭窄。

3.诊断及治疗：血栓性偏瘫；颈动脉狭窄脑梗死；颈动脉斑块及狭窄；2型糖尿病；高血压2级等。中医以中药、针灸、拔火罐、艾灸等补益肝肾、舒筋通络；西医以改善循环、营养神经、双抗、降脂稳斑块、脑卒中二级预防、控制血压、控制血糖等对症治疗。

患者既往治疗史：降压（苯磺酸氨氯地平5mg，QD）、降脂(瑞舒伐他汀10mg，QD)、抗栓（吲哚布芬片2g,BID+硫酸氢氯吡格雷75mg，QD）及降糖治疗。与患者家属沟通，其暂不考虑行颈动脉支架形成术治疗。考虑该患者有血栓反复形成及氯吡格雷抗栓治疗史，为进一步规范抗栓治疗，在本次入院后医生开具氯吡格雷药物代谢基因（CYP2C19）多态性检测，结果为中代谢，见下图：

根据基因检测结果，同时考虑患者有颈动脉多发粥样斑块、重度狭窄，血栓性偏瘫及脑梗死，且同时有高血压和糖尿病等高危因素，存在较高心脑血管事件再发生隐患，最终调整治疗方案为：阿司匹林+替格瑞洛抗栓治疗，阿托伐他汀片降脂并稳定颈动脉粥样斑块，严格控制血压、血糖，辅以中医治疗，积极康复锻炼。90天后行全脑血管造影复查。

案例分析

氯吡格雷是临床上常用来对抗血小板活性的药物，可用于急性冠脉综合症和脑卒中等心脑血管疾病的治疗与相关介入治疗后的二级预防,可防止心脑血管内出现较大的栓子,从而减少急性事件的发生率^[2]。

该药物通过选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体结合及阻断继发的ADP介导的血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，从而抑制血小板活化和聚集^[3]。它最大的副作用是出血。有时根据病情需要，与阿司匹林肠溶片联用以增强抗栓效果，即双抗治疗^[4-5]。

氯吡格雷属于前体药物，本身不具备活性^[6]，必须经过肝药酶（CYP450）代谢，才能起到预防血栓的作用。而CYP2C19作为CYP450家族中的重要成员，在其中起着重要作用，直接影响患者体内活性代谢产物浓度。

通过氯吡格雷药物代谢基因CYP2C19的检测，分析氯吡格雷药代药效学，可指导临床科学合理用药，既保证了疗效，又可以使药物不良反应如出血风险明显降低，从而达到个体化用药，实现精准治疗。

CYP2C19基因如果发生变异，可导致个体差异，出现酶活性增强或减弱。在人群中表现为超快代谢（UM，*17/*17）、快代谢（EM，*1/*17）、中间代谢（IM,*1/*2、*1/*3、*2/*17、*3/*17）和慢代谢（PM,*3/*3、*2/*3、*2/*2）4种表型^[7]。

中国人群中，*2、*3（功能缺失型）和*17（功能获得型）突变类型占99%以上，CYP2C19*2（c.681G>A）和CYP2C19*3（c.636G>A）是中国人群中最常见的酶活性降低的基因型别^[8]；CYP2C19*17（c.-806C>T）多态性导致酶活性增强，活性代谢物浓度增高。

携带CYP2C19功能缺失基因的患者，代谢底物的能力减弱，体内活性代谢物浓度下降，抗血小板聚集作用减弱，血栓形成风险增加，服用常规剂量氯吡格雷发生心肌梗死或脑卒中、支架血栓的风险上升^[2]。此时，推荐使用非主要经CYP2C19代谢的药物，如普拉格雷、替格瑞洛或阿司匹林替代。

在根据基因型指导的个体化用药方面，最难处理的是携带中代谢基因型患者(IM，*1/*2、*1/*3、*2/*17)，与强代谢型患者相比,中代谢基因型患者有较高的治疗残余血小板活性,此时可通过增加氯吡格雷维持剂量或换其他抗血小板药物治疗。

但是,考虑到中代谢基因型患者的治疗残余血小板活性有很大的个体间差异,临床应考虑引起心脑血管事件风险增高的其他因素,以取得最有效的个体化治疗^[9]。

荷兰药物遗传学工作组指出：对于CYP2C19IM人群，如果正在接受PCI治疗、脑卒中或短暂性脑缺血发作，建议选择其他替代药物，如必须使用氯吡格雷，建议将其剂量增加至150mg/d；法国国家药物遗传学工作组指出^[10]：携带CYP2C19*2或*3等位基因型(IM或PM)的患者，不建议增加氯吡格雷剂量，建议使用非主要经CYP2C19代谢的抗血小板药（普拉格雷、替格瑞洛、阿司匹林）；

我国2015年发布的《氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读》结合中国人的临床证据，解读了临床药物基因组学实施联盟(CPIC)的CYP2C19基因检测和氯吡格雷个体化治疗的证据和指南^[9，11]。主要内容见下图：

在本案例中，患者有既往使用硫酸氢氯吡格雷（75mg，QD）史，氯吡格雷药物代谢基因（CYP2C19）多态性检测结果为中代谢型（IM，*1/*3），说明CYP450酶活性降低^[12]，常规剂量下抗血栓治疗效果欠佳，因此换药。

总结

本案例启示我们，沿着“经验医学——循证医学——精准医学”的步伐稳步前进，精准医学让“量体裁衣”、“因人而异”的个体化治疗成为可能。根据基因遗传变异规律，采取恰当的治疗方案，不仅能达到最优的疗效和更好地规避风险，还能最大限度降低不良反应。精益求精，一直是从医人的追求。

[1]刘晓辉,宋景春,张进华,等.中国抗血栓药物相关出血诊疗规范专家共识[J].解放军医学杂志,2022,47(12):1169-1179.

[2]ClinicalPharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19Genotype and Clopidogrel Therapy:2022 Update.

[3]朱兵兵，屈玲，郑善銮，等.常用抗血小板药物抵抗机制及血小板功能检测的研究进展.国际医学检验杂志，2019，40(1)：173-175.

[4]冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识.中国心血管病杂志.2021,49（5）:432-454.

[5]中国临床药理学与治疗学.2007,12:208-213.

[8]《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行）》.国家卫生和计划生育委员会.2015.7.29.

[9]中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,等.冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识.中华心血管病杂志,2021,49(5):432-454.

[10]YongjunWang,etal.Ticagrelorversus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Strokeor TIA.NEJM.2021.

[11]Therapie.2017,72(2):185-192.

[12]袁景昊,汪雁博,谷新顺.急性冠状动脉综合征患者双联抗血小板治疗期间消化道出血的认识及研究进展.中国心血管杂志,2020,25(5):508-512.

解血栓反复形成之谜，基因检测来助力