屈雪，女，1979年1月生，理学博士，现华东理工大学材料科学与工程学院教授。2001年本科毕业于郑州大学化学系。2006年博士毕业于中国科学院化学研究所高分子物理与化学专业。2007年3月获日本学术振兴会（JSPS）特别研究员资格，赴日本早稻田大学理工学术院理工学研究所从事博士后研究，期间兼任日本庆应义塾大学医学部访问研究员，日本高分子学会会员。2009年12月回国，加入华东理工大学材料科学与工程学院生物材料研究所历任副教授、教授。2024年获国家杰出青年科学基金。

屈雪教授

屈雪教授长期从事天然生物大分子的新型生物材料设计、先进制造及其应用研究，包括各类功能膜、水凝胶、组织工程支架、微针等等。以第一/通讯作者身份在Sci. Adv（Science 子刊）、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、ACS nano、Small、Biomaterials等发表SCI论文50余篇，转让中国发明专利5项并推动技术转化。目前担任中国生物材料学会理事、青委会副主委、眼科生物材料与器械分会委员、纳米生物材料分会委员、中国生物医学工程学会组织工程与再生医学分会委员、企业科技成果评价专家、Smart materials in medicine期刊编委、华东理工大学学报执行编委等学术服务工作。曾先后获得国家优秀青年科学基金、上海市优秀学术带头人，上海市青年科技启明星，上海市青年五四奖章集体负责人，日本JSPS Fellow。在此，我们汇总了屈教授的代表性论文与大家一起分享，内容如下，

结构蛋白是生物学中的重要组成部分。通常，它们会利用各种分子相互作用机制，将它们的分级组装成赋予受控功能特性的复杂形态结构。一个经典的例子是胶原蛋白，在这类蛋白中三螺旋分子被引导在长度尺度的层次上组织。在某些情况下，这些分层组件通过可逆的相互作用机制连接，以允许结构重新配置和自适应功能特性。如海参对胶原纤维的动态交联，使其能够可逆地调整其机制以逃避捕食。同时，胶原蛋白也是一种重要的技术材料，在组织工程、再生医学和植入式医疗器械中具有各种潜在的应用。虽然从生物组织中提取胶原蛋白三螺旋分子并溶解这些分子构建块很容易，但通常不可能在各种层次长度尺度上控制它们的自下而上的组装。具体来说，目前还不可能提供时空选择性线索来指导导致分层结构出现的分子间相互作用的形成。因此，在缺乏能够概括生物学调节形态结构和功能特性的制造方法的情况下，很难充分利用胶原蛋白作为技术材料的潜力。

在这项研究中，华东理工大学刘昌胜院士和屈雪教授等人报告了一种电组装途径，可为胶原蛋白创建动态自适应的中间熔融原纤维状态。从结构上讲，这种中间状态由部分排列和可逆结合的具有有限层次结构的原纤维组成。这些熔融的原纤维可以可逆地重新配置，以提供动态特性，如刺激硬化、刺激收缩、自愈和自成形。这种熔融原纤维状态是响应阴极电输入信号而产生的。电极反应引起的pH变化提供了线索，诱导溶液（pH 3.5）中带正电的胶原分子在pH接近其等电点（Ip=4.5）的位置组装成原纤维。此外，施加的电场诱导胶原蛋白分子的迁移，并诱导原纤维的部分排列。组装的原纤维之间的可逆物理相互作用导致形成动态自适应的熔融原纤维网络，从而可以应用外部线索来产生仿生动态多功能，如刺激硬化、刺激收缩、自愈和自成形。此外，这种自适应熔融纤维网络允许对其层次结构进行重新配置。具体而言，它能够进一步加工以生产具有稳定的更高有序层次结构的末端胶原基质（即具有特征性D-带的对齐纤维），以模仿天然胶原基材料（如肌腱）的结构和机械性能。作者预计，胶原蛋白中间熔融原纤维状态的电组装将为定制基于胶原蛋白的生物医学材料提供了以前未知的机会，有望更好地模仿甚至概括天然胶原蛋白材料的结构和性能。

Adv. Mater.：材料生物学概念调节ROS治疗新生毛发生长

脱发的特征是毛囊（HF）无法进入休止期生长期过渡（TAT），并且缺乏新发的HF。目前的药物疗法和手术方式在有效调节头发再生，而没有副作用方面都比较有限，也缺乏治疗依从性。

通过工程材料的精细设计，可以在细胞内实现复杂的原位ROS生成过程。在此，华东理工大学屈雪教授提出了一种材料生物调节疗法（MBMT）来促进头发再生，该疗法不依赖于光源，而是依赖于材料的自发化学反应来提供化学计量的ROS，并通过使用材料特异性内吞来改善ROS的细胞内输送。聚多巴胺（PDA）是一种受贻贝粘附蛋白启发的材料，具有适用于各种应用的多种功能。团队之前的研究表明，PDA具有氧化还原活性，能够从抗坏血酸等还原剂中接收电子，随后将电子转移到氧气中，从而产生外源性ROS（Acta Biomater. 2019, 88, 181）。这些发现启发作者通过化学控制PDA的氧化还原程度来开发原位化学计量ROS供体。此外，纳米级PDA材料可以通过内吞过程按需直接将H2O2释放到细胞中，从而绕过细胞膜对小分子ROS的屏障作用，实现高效的细胞内呈递。此外，利用明亮的基因编码H2O2传感器HyPerion，以及新设计的表达HyPerion的转基因小鼠，为剖析氧化还原生物学的机制复杂性提供了宝贵的工具，并实现了细胞内H2O2的体内动态和精确监测。上述材料与可生物降解微针贴片的进一步结合可以实现精确的ROS输送，并允许在没有专业帮助的情况下自行施用。体内试验表明，PDA纳米颗粒达到的可调节ROS治疗能够激活HFSC，并通过上调β-catenin丰度诱导快速从头开始的毛发生长。总的来说，基于PDA氧化还原化学的MBMT在生理水平上实现了受控和高效的ROS细胞内递送，无需使用外部刺激和特殊设备，因此是一种方便、高效和安全的临床脱发治疗方法。

在结构/组成上具备各向异性的生物材料，可以提供更为丰富的功能，在医学领域的需求越来越大。生理性修复和再生需要调动周围健康细胞的再生达到修复，最后完全恢复机体组织原有的结构和功能。这一过程周期较长，往往被附近其它组织的快速增生和竞争性占位所干扰而失去再生的空间。在临床口腔及颌面外科的骨缺损治疗中，除了骨再生问题外，周围由纤维细胞快速增生引起的软组织竞争性占位问题也是临床常见问题。

针对此临床问题，华东理工大学刘昌胜院士和屈雪教授等人利用电化学手段可控构建了一种各向异性的Janus结构复合活性支架。通过材料表面拓扑结构差异化调控细胞行为，实现屏蔽软组织长入，同时诱导骨再生的双重活性功能。研究人员发现天然多糖壳聚糖可在电场驱动下发生电泳迁移，并在阴极区域沉积成凝胶，同时，电解液中的盐效应能通过屏蔽电场影响壳聚糖的电泳速度，进而精确调控壳聚糖凝胶的孔隙结构。基于此原理，他们设计了无盐—有盐两种电解液环境，通过简单的两步电化学沉积，可控制备出致密/多孔Janus结构复合活性水凝胶支架。致密层提供纤维细胞隔离功能，多孔层高度仿生了天然骨结构，提供促成骨微环境。该材料植入颅骨缺损处，与临床上广泛使用的Bio-Gide胶原基材料对比，显著提高了缺损处的骨再生速度和骨再生质量。

ACS Nano：电信号启动胶原蛋白动力学组装，构建光学透明和结构可定制的人工角膜

角膜移植是修复受损角膜的一种有效方法，但临床供体严重不足，因此亟待开发新型人工角膜替代物(ACSs)。胶原蛋白作为天然角膜组织的结构基石，是制造ACSs的最理想材料，但其自发的热力学组装使得高透明性胶原ACSs的制备难以实现。

在这项工作中，华东理工刘昌胜院士/屈雪教授团队与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院孙建国副教授等人合作，报道了一种电组装技术，通过在纳米尺度上控制胶原蛋白组装动力学，构筑具有优良光学结构的胶原蛋白ACSs （KEA-Col）。其内部由直径约10 nm的微原纤维以局部取向且高度致密的方式排列组成，这种微结构通过减少光散射获得了超过90%的光透射率。此外，该方法可以创建复杂的三维几何形状，满足个性化ACSs定制要求。体外实验证明KEA-Col能促进角膜细胞生长和迁移。体内实验通过建立兔板层角膜切除术角膜创面模型表明，定制化KEA-Col能够适应角膜缺损形状，支持上皮层愈合和基质整合重建。与商品化的异种人工角膜相比，KEA-Col免疫反应轻，血管化不明显，具有良好的临床应用前景。本工作展示了电信号调控生物大分子组装的巨大潜力，将为基于胶原蛋白的新型生物材料的定制开发提供新机遇。

在组成/结构上具备异质性特征的生物材料能够更灵活地定制局部特性，从而提供更为丰富的生物学功能，在医学领域的需求越来越大。受控的异质性（如梯度）是生物系统中的普遍特征，其中包括分子类型或浓度的空间变化与形态结构的空间变化，例如孔径和孔隙率。然而，目前能够集成组分和微结构梯度特征的生物材料制造技术仍然十分缺乏。

华东理工刘昌胜院士/屈雪教授等人报道了一种电分选技术，利用壳聚糖与明胶分子的pH依赖的带电特性诱导二者在电场作用下的差异化电泳和自组装行为(即，在低pH条件下，壳聚糖与明胶分子均带正电，同时向阴极电泳；中间pH条件，明胶发生电荷反转，与带正电的壳聚糖发生静电相互作用；高pH条件，壳聚糖脱质子化自组装，而带负电的明胶分子被阴极排斥远离电极)，实现明胶/壳聚糖均相混合物的组成分选，从而构建具有成分梯度（即，从壳聚糖的富集层到明胶的富集层）和可调节的致密/多孔梯度结构（孔隙率、孔径以及致密层与多孔层的比率）的Janus薄膜，其在引导骨再生的应用中展示出多重功能：包括柔韧的机械性能，各向异性的界面润湿性、传质（定向生长因子释放）和差异化细胞调控（防止成纤维细胞浸润，促进成骨细胞生长和分化）等。总的来说，这项工作展示了电组装在梯度化功能生物材料定制方面的巨大潜力。

Adv. Sci.：胶原蛋白的可编程电组装

目前可用的引导性骨再生（GBR）膜在治疗牙周炎方面缺乏主动免疫调节和足够的成骨能力，导致治疗效果不佳。开发简单、快速和可编程的制造方法来构建具有定制生物功能成分和微观结构的生物活性GBR薄膜仍然存在挑战。

在此，华东理工大学屈雪教授和北京大学口腔医院Xuehui Zhang副教授等人扩展了胶原蛋白在可编程离子环境中的电组装，即报道了胶原蛋白在盐效应下的受控电组装，这使得能够构建具有精确可调多孔结构（即孔隙率和孔径）的多孔薄膜。这种方法使用具有抗炎特性的离子药物，如抗炎药双氯芬酸钠（DS），其可以诱导和定制多孔结构，同时能够加载生物活性盐并逐渐释放。DS在胶原膜中的战略整合允许加载和控制DS的释放，使膜不仅成为DS的有效载体，而且成为保持其固有多孔结构的平台。此外，研究证明，在预编程的DS环境条件下，胶原蛋白的顺序电组装可以构建含有DS的致密/多孔不对称结构的Janus多孔薄膜，为牙周炎治疗提供多种功能。首先i）致密的Janus膜层作为结缔组织成纤维细胞生长的引导，起到防止其侵入骨缺损的屏障作用。ii）多孔Janus膜层通过其多孔拓扑结构和DS“分子信号”的持续释放的联合作用表现出免疫调节活性。这导致巨噬细胞M1表型的抑制，并在炎症条件下促进M2表型，间接促进牙周炎中AB的再生。该研究强调了利用静电屏蔽效应精确控制生物聚合物电组装的潜力，从而实现特定和有针对性的生物功能。电制造使用方便的电信号输入和温和、可修改的水性反应系统，为创造新材料提供了一种简单、快速和高度可定制的技术。更重要的是，这种方法为扩展胶原蛋白等传统基础材料的生物活性功能提供了巨大的希望，从而为各种生物医学应用中的先进材料设计开辟了新的途径。

Bioact. Mater.：新型水凝胶用于密封体内潮湿、动态和隐蔽的伤口

水凝胶密封剂被用作传统手术缝合线和吻合钉的值得注意的替代品，因为它们能够创造一个潮湿的环境，吸收组织渗出物，并作为防止微生物入侵的屏障。可喷涂水凝胶密封剂的有效性取决于特定的属性。其中最重要的是前体溶液必须具有高流动性，以促进有效混合和平稳喷涂。尽管可喷涂水凝胶密封剂取得了实质性进展，显示出对外部伤口的显著治疗前景，但这些水凝胶的抗疲劳性和抗溶胀性经常被忽视。由于频繁的组织变形，在动态组织中应用具有高滞后性的水凝胶可能会导致脱位或完全脱离伤口。此外，严重的肿胀会损害机械性能和粘附力，加剧邻近组织的压缩。因此，动态和潮湿的环境对水凝胶的整体性能提出了更高的期望，特别强调抗疲劳性和膨胀抑制。

溶菌酶（LZM）是一种天然存在于许多生物体中的酶蛋白，具有基本的生物功能。溶菌酶的分子构象相对稳定，使其能够在各种环境条件下保持其功能。在这项研究中，华东理工大学屈雪教授、上海交通大学Meng Yin和上海大学Haoqi Tan等人关注具有均匀分布的活性胺基团的溶菌酶的球形蛋白质结构特征，并借此构建具有正交四面体4-arm-PEG-NHS的均匀网络（LP）。此外，由于球状蛋白的分子链延展性较差，LZM参与构建的均匀网络比纯PEG水凝胶更紧凑，这可以进一步缓解水中的膨胀，并且通过使用适当的缓冲溶液促进胺基的去质子化，可以实现快速凝胶化。LZM和PEG的前体溶液可以在没有精确定位的情况下喷洒在相当大的区域，随后在伤口上原位固化。其次，由于引入了均匀的网络结构，LP水凝胶表现出值得称赞的抗疲劳性。最后，LZM的均匀网络结构和球状蛋白特征之间的相互作用产生了显著的协同作用，导致肿胀显著减少。因此，具有均匀网络的LP水凝胶密封剂在湿性、动态性和隐蔽性伤口（如猪心脏出血、肺漏和大鼠口腔溃疡）的临床应用中具有相当大的前景。作者进行了一系列体外和体内实验，以证明具有均匀网络的可喷雾LZM/4-arm-PEG水凝胶能有效密封泄漏并促进伤口愈合，超过了常用的临床药物。它成为临床治疗中快速解决湿性、动态、视野受限或隐形伤口闭合的有前景的解决方案。

Bioact. Mater.：用于角膜基质缺损修复和快速视力恢复的无缝合线、形状自适应和生物活性聚乙二醇溶菌酶植入物

角膜移植是修复受损角膜和恢复视力的主流治疗方法，但在临床上面临供体组织短缺的限制。此外，需要移植的缝合也可能会导致术后并发症。

华东理工大学屈雪教授和复旦大学Jianguo Sun等人设计了一种PEG-Lysozyme注射水凝胶，作为一种无缝合、形状自适应、生物活性的角膜基质缺损修复植入物。该植入物通过4-arm-PEG-NHS和Lysozyme（溶菌酶）之间的原位酰胺化反应经历溶胶-凝胶相变。PEG-Lysozyme的物理化学性质可以通过成分比来调节，这赋予了植入物模拟角膜模量，并提供了组织粘附以承受眼内压升高。体外试验证明，由于溶菌酶的生物活性，植入物有利于人角膜上皮细胞的生长和迁移。兔板层角膜移植实验表明，水凝胶可以填充到缺损中，形成附着在天然基质上的形状适应性植入物。植入物促进上皮化和基质完整性，使受损角膜的拓扑结构恢复正常。动物行为测试证明，当以无缝合的方式使用植入物时，兔子的视觉可以快速恢复。总的来说，这项工作通过应用自固化、形状自适应和生物活性的PEG-Lysozyme植入物进行无缝合基质修复，提供了一种有前景的临床前实践。

来源：BioMed科技

她，新晋「国家杰青」，专注生物材料研究！