DNA编码化学文库（DEL）的最新突破彻底改变了新分子疗法的生产，使数十亿种物质的合成和测试得以快速进行。该方法现在包括更大的分子，如环状肽，以促进药物开发。

苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的研究人员发现了一种利用磁性粒子生产和测试大量分子的方法，即DNA编码化学文库（DEL），有望找到新的活性药物成分。

由于一种新开发的自净化机制，这项技术现在第一次能够生产由几种化学构建块组装而成的更大的分子。

创新医疗疗法

这些天，有很多关于惊人的新医疗方法的传言，比如用改良的免疫细胞或抗体进行个性化的癌症治疗。然而，这种治疗方法非常复杂且昂贵，因此应用范围有限。大多数医学疗法仍然基于可以大量生产的小化合物，因此成本低。

在短短几周内产生了数十亿个新分子

新分子疗法发展的瓶颈，是使用现有技术可以发现的新活性物质数量有限。21世纪初，哈佛大学和苏黎世联邦理工学院开发的一种方法有望提供补救措施：DNA编码化学文库（DEL）。

迄今为止，DEL技术可用于生产数百万种化合物，并一次性测试其有效性。然而，这样做的缺点是，研究人员只能从少数化学构建块构建小分子。苏黎世联邦理工学院的化学家们现在已经改进并显著改善了这一过程。

在最近发表在著名杂志《科学》上的新方法的帮助下，研究人员现在可以在几周内自动合成和测试不仅仅是几百万种，而是数十亿种不同的物质。该方法还可以应用于生产更大的药物分子，如环形肽，可用于靶向其他药理靶点。

组合化学与DEL

“在早期DEL技术的帮助下开发的第一批活性物质，目前正在进行高级临床试验。这种新的DEL方法再次大规模地扩展了可能性，”Jörg Scheuermann解释道。他和他在药物科学研究所的研究小组是DEL技术的先驱之一，该技术被认为是在实践中利用分子化学生产中组合可能性的关键。

组合化学的目的是从单个的组成单元中产生尽可能多的分子变体。从所有这些组合中，研究人员挑选出那些表现出所需活动的组合。不同分子的数量随着合成周期的数量，以及在每个合成周期中组合的不同构建块的数量呈指数增长。

利用DNA编码识别活性分子

为了使研究人员能够在功效测试中识别快速增长的“分子汤”中的单个活性化合物，DEL方法将一个确定的短片段DNA与每个活性成分构建块平行连接到分子上。这为每个构建块的组合创建了一个独特的DNA序列，作为可读的条形码。

例如，可以测试整个分子汤与特定蛋白质的结合能力，并且可以使用COVID测试中熟悉的PCR（聚合酶链反应）技术扩增和清晰识别单个DNA片段。

提高DEL的精度和纯度

然而，到目前为止，化学现实严重限制了DEL技术的可能性。将DNA片段与化学组成部分连接起来的过程始终是可靠的，但这些组成部分在化学上连接在一起的有效性则因组合而异。结果，DNA密码失去了它的独特性。

相同的代码不仅可以引用包含所有构建块的完整分子，还可以引用仅包含部分构建块的截断变体。这些杂质也随着每一轮合成而呈指数增长。实际上，这限制了DEL库的可管理规模，将其限制为三到四个连接块的组合，从而限制为数百万种不同的化合物。

自然净化的内置

Scheuermann的研究小组现在已经找到了一种方法，来防止分子库受到越来越多的污染：净化已经合成的DEL，直到最后一个构建块。ETH研究人员的方法主要基于两个部分。首先，分子的合成与磁性粒子相结合，可以轻松自动地处理。这使得洗涤循环成为可能。其次，研究小组在粒子上引入了第二种化学偶联成分，这种成分只能与计划中的最后一个构建块结合。

所有缺失的被截断的分子，比如，最后一个构建块，都可以在一个清洗步骤中被移除。最后，文库中只有那些包含DNA代码中指定的所有构建块的分子。

与组合化学的冲突

尽管这种方法在纸面上看起来很优雅，但实施起来却很困难，正如Scheuermann所说：“找到不干扰DNA片段酶偶联的磁性颗粒尤其具有挑战性。在他们的博士项目过程中，我们小组的米歇尔·凯勒和迪米塔尔·彼得罗夫投入了大量的时间和精力来确保这种方法能够可靠地工作。”

在粒子上进行这种组合化学的想法早在20世纪90年代就出现了，但直到现在，ETH的研究人员才能够将其用于库合成的实践。

更多样化和更大的分子

自净化DEL技术超越了允许处理数十亿分子的更大文库；它还可以让研究人员合成由五个或更多构建块组成的更大分子。“以前，我们可以寻找小的活性物质，这些活性物质就像一把钥匙一样，可以打开治疗相关蛋白质活性位点的锁，但现在我们也可以寻找更大的活性物质。这些较大的活性物质不仅可以停靠在蛋白质的活性中心，还可以停靠在蛋白质表面的其他特定区域，例如，为了防止它与受体结合，”Scheuermann说。

基础生物学研究也受益于发现与某些蛋白质表面结合的分子的可能性，因为这使得在细胞环境中标记和检查蛋白质成为可能。此外，ETH方法可能会为诸如“2035目标”等重大国际研究计划带来福音。该计划针对大约20000种人类蛋白质，目标是到2035年，为每种蛋白质找到一种分子，这种分子可以特异性地与一种蛋白质结合，从而影响其功能。

工业和科学的衍生服务

为了使这项技术尽可能有效地用于制药业和基础研究，Scheuermann和他的团队将建立一家衍生公司。该公司将提供整个过程：从DEL收集和自动合成的开发，到自动功效测试和基于DNA的分子鉴定。Scheuermann说：“我们看到工业界和研究界的巨大兴趣，特别是在环状分子方面，迄今为止还没有大量的研究。”

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