近日，华中师范大学陆良秋教授团队在Science Bulletin上发表了应用铜催化的不对称炔丙基胺化/去对称化策略构建手性吗啉的工作。

研究背景

手性吗啉结构广泛分布于天然产物、医药试剂、和手性催化剂中。目前，化学家们已经发展多种高效的策略和方法用于构建手性吗啉骨架，特别是不对称催化策略也在该领域得到一定的应用。合成吗啉的方法大致可以分为分子间反应和分子内反应两种类型，包括分子内的不对称氢化反应、不对称烯丙基烷基化反应以及分子间的不对称烷基化反应、有机催化剂催化的迈克尔加成反应以及不对称连续反应等。例如，游书力课题组在2019年报道了一例铱催化醛和酮的分子内不对称烯丙基烷基化反应，成功构建了O-α-烯丙基取代的手性吗啉；祝介平课题组在2021年报道了一例Brønsted酸催化的缩合/环化/重排连续反应，巧妙合成了N-α-芳基取代的手性吗啉。尽管手性吗啉合成领域取得了许多重要的进展，不对称构建含有季碳中心以及丰富官能团的手性吗啉尚未被充分发展，特别是利用过渡金属催化的分子间环加成反应不对称构建这类骨架未见文献报道。

华中师范大学的陆良秋教授团队长期从事铜催化炔丙基取代相关的环化反应研究（J Am Chem Soc 2016;138:8360–3; Angew Chem Int Edit2016;55:12422–6; OrgLett 2017;19, 4098–101; Org Lett 2018;20, 3237–40; Chem Commun 2018;54, 3154–7;J Am Chem Soc 2022;144, 19932–41; Angew Chem Int Edit 2023;62: e202301592; Org Chem Front 2023;10,3498–503）。

陆良秋教授团队在Science Bulletin上发表了应用铜催化的不对称炔丙基胺化/去对称化策略构建手性吗啉的工作。该策略为高对映选择性和高非对映选择性地合成含有炔基、羟基、烯基和羰基官能团以及N-α-季碳中心的手性吗啉提供了新的途径与方法（图1）。

图1 手性吗啉：研究背景及反应设计

作者通过对底物普适性的考察，证明了一系列炔基碳酸酯和N-苄基氧杂环丁烷-3-胺能够成功地参与这类反应（图2）。对于炔基碳酸酯芳基上的取代基，无论是吸电子基和给电子基，亦或是位于间位还是对位皆能以较高的收率和优异的对映选择性和非对映选择性得到目标产物。同样，作者也研究了N-苄基氧杂环丁烷-3-胺的取代基效应。结果表明，芳基、杂芳基(如呋喃基、噻吩基、吲哚基和吡啶基)和环己烯基都可以很好地适用于该反应，以65%-89%的产率和高达96.5:3.5 er得到相应的手性吗啉产物。

图2 合成含有一个N-α-季位中心的手性吗啉

同时，作者还研究了另一种更具挑战性的铜催化串联反应，利用乙炔基碳酸酯和4-氨基二烯酮合成含有两个N-α-季碳立体中心的手性吗啉产物（图3）。在优化反应条件后，作者对底物范围进行了考察，改变炔基碳酸酯芳基上取代基的电性亦或是取代基位置，该反应仍然能够很好进行。改变炔基碳酸酯上取代基为烯基取代基时，也能顺利得到相应的产物。作者在考察4-氨基二烯酮底物范围时，发现各类烷基取代基也是适用的。

图3 合成含有两个N-α-季位中心的手性吗啉

为证明这两个反应的有用性，作者对手性吗啉产物进行了一系列合成转化（图4），包括Sonogashira反应、铜催化的[3+2]环加成反应以及产物3a脱苄基后的多种环化反应等。尤其是，作者还合成了γ-Secretase抑制剂的类似物，证明该类似物具有显著的抗癌活性。

图4 合成转化

为了对该反应机理有更加深刻的理解，作者进行了一系列机理实验。以1a和5a参与的铜催化不对称炔丙基胺化反应为例，作者进行了非线性效应实验研究并发现了不寻常的线性效应结果。作者认为，在亚丙二烯基铜中间体的羟基与手性配体的噁唑啉基团之间存在氢键，并通过控制实验与模型底物验证了该设想。随后，作者通过对配阴离子的考察以及相关的核磁实验和DFT计算，提出了可能的反应机理与立体控制模型。

图5 机理研究

综上所述，陆良秋教授等人通过发展铜催化的不对称炔丙基胺化/去对称化策略成功构建了两类挑战性的手性吗啉骨架，高效、高选择性地合成了一系列含有多个官能团和N-α-季碳中心的手性吗啉分子。同时，通过机理研究发现并验证了氢键作用对远程立体中心手性控制的重要作用。

Science Bulletin | 铜催化不对称炔丙基胺化/去对称策略构建含N-α-季碳中心的手性吗啉骨架