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2024年9月2日，浙江大学药学院、金华研究院和先进药物递释系统全国重点实验室的研究团队在《Nature Nanotechnology》期刊上发表了题为“An orally administered glucose-responsive polymeric complex for high-efficiency and safe delivery of insulin in mice and pigs”的研究论文。该研究团队成功开发出一种可口服的血糖响应性胰岛素制剂，能够在小鼠和猪模型中实现一天的血糖控制效果，并且无低血糖风险。

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糖尿病影响着全球超过5亿人的生活质量和生命健康。对于1型糖尿病患者以及进展期2型糖尿病患者，外源性胰岛素的补充是必要的治疗手段。然而，现有的胰岛素制剂通常经皮下注射给药，吸收后进入外周血液循环，到达脂肪、肌肉组织及肝脏起效。

胰岛素的治疗指数窄，叠加外周体循环起效特点，导致胰岛素给药后患者低血糖频发，严重时会危及生命。因此，改变胰岛素给药方式，优化其外周起效的特点，能够提高胰岛素治疗的安全性及有效性，对于胰岛素治疗具有重要意义。

研究团队合成了一种两亲性的两嵌段聚合物（命名为PPF），其亲水端为两性离子型聚甜菜碱，疏水端为4-羧基-3-氟苯硼酸（FPBA）修饰的聚2-氨基乙基甲基丙烯酸酯。胶束制剂由PPF与胰岛素-锌离子六聚体通过静电相互作用和疏水相互作用自组装形成，其流体力学尺寸约50纳米。

该胶束可显著缓解胰岛素在胃肠道中的突释并减少酶降解，独特的蠕虫状结构、较小的粒径以及两性离子表面，促进胰岛素在肠道内高效吸收，并通过肝门静脉进入肝脏，在肝脏形成血糖响应的胰岛素储库。

在正常血糖条件下，聚合物与胰岛素-锌离子六聚体之间形成了紧密的相互作用，使得胰岛素得以缓慢而稳定地释放，从而有效维持基础血糖的稳定。然而，在高血糖状态下，葡萄糖会与FPBA迅速结合形成苯硼酸酯键，从而降低聚合物疏水端的正电荷密度及疏水性，刺激胰岛素快速释放，调节血糖恢复正常水平。

在1型糖尿病的小鼠和猪模型中，该制剂可以实现一天的血糖控制效果，且无低血糖发生的症状。研究还显示，该制剂具有较高的生物相容性。实验结果显示，接受治疗的小鼠与正常对照组小鼠在血液生化指标、脂质水平及血液学评估上均无显著性差异。对小鼠的主要器官进行H&E和Masson染色检测，均未发现明显的毒性反应。

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该研究开发的血糖响应性胰岛素智能口服制剂显著提升了胰岛素给药的便捷性，一次口服可维持一天的基础血糖稳定，并有效控制餐后血糖波动。这为减轻糖尿病患者的用药负担，提出了一种便捷、安全的治疗方案。未来，如果该制剂能够在更大范围的临床试验中证明其安全性和有效性，有望彻底改变糖尿病患者的治疗体验，提高他们的生活质量。

浙江大学团队的这一研究不仅在技术上取得了突破，也为糖尿病患者带来了新的希望。随着更多临床试验的展开，我们期待这一创新疗法能够早日惠及广大糖尿病患者，帮助他们更好地管理血糖，享受健康生活。

参考

Ji K, Wei X, Kahkoska AR, et al. An orally administered glucose-responsive polymeric complex for high-efficiency and safe delivery of insulin in mice and pigs. Nat Nanotechnol. Published online September 2, 2024. doi:10.1038/s41565-024-01764-5

浙江大学团队开发新型口服胰岛素，口服一次控糖一整天