成年神经再生特定发生在大脑海马DG区和脑室-脑室下区（V-SVZ）。位于侧脑室壁的特化星形胶质细胞可作为体神经干细胞（NSCs），在激活后这些神经干细胞进一步分化为神经母细胞，迁移到嗅球，产生中间能神经元。很少一部分神经干细胞分化为星形胶质细胞和少突胶质细胞。有意思的是，静息态NSCs表达与其星形胶质细胞表型相关的基因，这些基因在过渡到激活态NSC状态期间逐渐下调。

2024年9月24日德国癌症研究中心Ana Martin-Villalba团队在Nature杂志上发表文章揭示了DNA甲基化调控纹状体脑区星形胶质细胞向神经元分化的潜能。

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vSVZ神经干细胞的甲基化组学动态变化特征

研究人员对vSVZ来源的神经干细胞、纹状体的星形胶质细胞、嗅球来源的神经母细胞同时进行转录组(细胞质和细胞核mRNA)、染色质可及性和DNA甲基化组学分析，结果发现休眠态神经干细胞群qNSC1和静息态神经干细胞群qNSC2之间存在显著的DNA甲基化组学差异，其中qNSC1甲基化组学特征类似于纹状体区域星形胶质细胞。基于qNSC1甲基化组学和转录组学特征类似于皮层和纹状体星形胶质细胞，这群细胞称为vSVZ星形胶质细胞。vSVZ星形胶质细胞表现出星形胶质细胞甲基组学特征，在过渡到qNSC2阶段时被重新编程具有qNSC2甲基组学特征。

图1、vSVZ神经干细胞谱系细胞的转录组学和甲基化组学特征

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vSVZ星形胶质细胞具有

促进神经干性的甲基化组学特征

vSVZ星形胶质细胞与qNSC2在低甲基化变化这个甲基化组学特征中存在显著差异：vSVZ星形胶质细胞发生低甲基化变化的基因主要与氨基酸、离子和胆固醇的转运和代谢相关，具有促神经元源性的甲基化组学特征；qNSC2发生低甲基化变化的基因主要为细胞分化调节因子和DNA结合调节因子。然而，这种明显的分化并没有转化为相应的转录组学变化（比如兴奋性氨基酸转运基因Slc1a2在vSVZ、纹状体和皮层的星形胶质细胞中表现出低甲基化，但在qNSC2和NSC谱系的后期阶段则高度甲基化）。

图2、vSVZ星形胶质细胞具有促进神经干性的甲基化组学特征

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缺血损伤后星形胶质细胞具有神经干性依赖于Dnmt3a

缺血以干扰素依赖的方式激活vSVZ星形胶质细胞，引起星形胶质细胞向神经元重编程。研究人员利用全脑缺血20分钟后引起纹状体中间能神经元凋亡，白质损伤。单细胞测序结果表明在损伤后第2天大多数vSVZ星形胶质细胞和纹状体星形胶质细胞转变成qNSC2状态，具有神经元性，促进神经再生。更为重要的是，这两个脑区的星形胶质细胞表现出NSC甲基组学特征，astrocyte LMRs具有高甲基化水平，NSC LMRs具有低甲基化水平，这种NSC甲基化引起的神经发生和干细胞潜能在损伤21天后消失。

进一步分析发现缺血引起最显著的差异性甲基化水平变化的是DNA甲基转移酶Dnmt3a。通过病毒工具特异性敲低纹状体脑区Dnmt3a后缺血并不能引起纹状体神经再生，表明损伤后星形胶质细胞具有神经干性依赖于Dnmt3a。

图3、损伤后星形胶质细胞具有神经干性依赖于Dnmt3a

总结

本文通过单细胞测序、甲基化组学等多种组学技术发现生理状态下和病理状态下vSVZ 星形胶质细胞具有促仅神经干性的甲基化组学特征。

【参考文献】

Kremer, L.P.M., Cerrizuela, S., El-Sammak, H. et al. DNA methylation controls stemness of astrocytes in health and ischaemia. Nature (2024).

Nature:科学家揭示DNA甲基化调控纹状体脑区星形胶质细胞向神经元分化的潜能