在成熟的心肌细胞中,高效的兴奋-收缩偶联(excitation-contraction coupling,ECC)依赖于结构和功能完整的二联体 (dyad) 单元:由横管(T-tubule)和连接型肌浆网(junctional sarcoplasmic reticulum,jSR)偶联在Z线形成规则排列的纳米级结构。T-tubule 为心肌细胞质膜的管状凹陷,膜上分布着电压敏感型钙通道;jSR 是富含 Ca2+释放通道RYR2 (Ryanodine Receptor 2) 的肌浆网特殊区域。dyad紧密地将电活动与Ca2+释放和心肌收缩联系在一起,其结构异常和功能紊乱直接导致ECC缺陷,是源于不同病因心力衰竭患者的共同特征。人源诱导型多能干细胞分化的心肌细胞(human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes,hiPSC-CMs)未能形成dyad,这限制了其在疾病建模和组织修复中的应用。因此,促进dyad的组装和稳定的方法有望保护心脏免受重塑和心力衰竭的影响,并提高hiPSC-CMs的研究和治疗潜力。
2024年9月5日,复旦大学生物医学研究院、附属中山医院心内科上海心研所的路福建研究员和哈佛医学院波士顿儿童医院William Pu教授在Nature Biomedical Engineering上发表题为Virally delivered CMYA5 enhances the assembly of cardiac dyads的研究论文。该研究揭示了心力衰竭的重要致病机制—CMYA5表达水平降低,并发明了一种可通过腺相关病毒(AAV)载体递送的微型化CMYA5蛋白(miniCMYA5)。心脏特异性表达miniCMYA5稳固了dyad的结构,显著改善心脏功能,并在hiPSC-CMs中启动了dyad的组装,为心力衰竭的治疗和hiPSC-CMs的体外成熟提供了新方法。