编者按：结核性脑膜炎（TBM）是结核死亡率及伤残率最高的并发症，由于血-脑屏障/血-脑脊液屏障的阻隔，仅有部分药物能够进入颅内，且药物浓度及代谢不详，给结核性脑膜炎的治疗带来了困难。本期“结核之窗”栏目中，卢水华教授团队将分享一项发表于The Journal of Infectious Diseases的IIb期临床研究，旨在分析利奈唑胺在成人TBM血浆和脑脊液中的药物代谢动力学（PK）特征。

研究简介

一、研究背景

利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗生素，对治疗耐药肺结核非常有效，作为强化抗生素治疗的一部分正在结核性脑膜炎（TBM）临床试验中进行研究。本分析的目的是描述利奈唑胺在成人TBM患者血浆和脑脊液中的药物代谢动力学（PK），以探讨大剂量利福平对利奈唑胺PK的影响，评估协变量对血浆和脑脊液药物水平的影响。

二、研究方法

- 研究设计：IIb期开放标签试验。

- 研究地点：南非开普敦和格切贝哈的4家公立医院登记。

- 参与者：确诊为结核性脑膜炎的HIV患者。

- 随机分组：患者在开始抗结核治疗后5天内随机研究干预措施。标准护理组（对照组）接受固定剂量联合口服片剂（利福平，10 mg/kg；异烟肼，5 mg/kg；吡嗪酰胺，25 mg/kg；乙胺丁醇，15 mg/kg)。被分配到实验组的参与者被给予给予更高剂量的利福平（共35毫克/公斤）和利奈唑胺56天（前28天每天1200毫克，然后每天600毫克），服用或不服用阿司匹林。所有参与者均接受了辅助性地塞米松治疗。

△研究流程图

三、主要结果

- 利奈唑胺浓度：利奈唑胺渗透脑脊液的程度平均为血浆暴露的30%，并与脑脊液蛋白浓度相关，脑脊液蛋白较高的参与者脑脊液渗透率较高，达到最大值∼37%。

- 高剂量利福平对利奈唑胺PK影响：利福平联合治疗时间不影响利奈唑胺的药代动力学。

△随访3天和28天的临床特征（左）；血浆和腰穿脑脊液中利奈唑胺的最终群体药代动力学参数估计值（右）

△利奈唑胺模型推导的24小时药时曲线下面积和给药后24小时的浓度

△伪分配系数（pseudo-partition coefficient，PPC）与脑脊液（CSF）蛋白水平之间的关系通过分段函数表示。实线代表中位数，阴影区域代表围绕折点估计值（PPCmax达到的最大CSF蛋白值）和计算斜率的不确定性。虚线描述了CSF蛋白值超出研究队列观察范围的PPC-CSF蛋白关系的外推部分；观察到的最低值为0.22 mg/mL。x轴上的刻度代表队列中观察到的CSF蛋白值；为了更好的图形可见性，CSF蛋白值>3 mg/mL被截断。一些刻度重叠，因为存在一些重复的CSF蛋白值

△模拟口服利奈唑胺每日剂量1200mg和600mg时，血浆和CSF的典型浓度-时间曲线。实线和虚线分别代表血浆和CSF的中位数，阴影区域代表90%置信区间。水平虚线表示利奈唑胺对野生型结核分枝杆菌的最小抑制浓度（MIC）值

△次要模型推导的暴露参数：0-24小时的药时曲线下面积（AUC）和给药后24小时的浓度（C24h），按剂量分层。水平线表示中位数。箱体代表四分位数范围（IQR），而箱线表示第2.5百分位和第97.5百分位。点代表个体值：600毫克剂量组n=7；1200毫克剂量组n=40（第3天n=30，第28天n=10）。AUC，曲线下面积

四、结论

利奈唑胺对于结核性脑膜炎治疗有一定的作用，可以透过血脑屏障达到最低杀灭结核菌浓度，且脑脊液中利奈唑胺浓度随血液浓度水平升高。每日剂量1200mg组脑脊液药物水平明显高于600mg，并且高剂量利福平不影响利奈唑胺在结核性脑膜炎患者中的药代动力。这对于利奈唑胺联合高剂量利福平的抗结核方案研究具有指导意义。

五、研究意义

该研究成功地在HIV相关TBM成人中建立了利奈唑胺的人群PK模型，证明利奈唑胺以潜在的治疗浓度穿透脑脊液，脑脊液是TBM疾病部位的替代室。为了更好地了解脑脊液的脑脊液蛋白结合动力学进行更多的研究提供基础。

研究点评

结核性脑膜炎是结核死亡率及伤残率最高的并发症，目前质量是基于肺结核标准方案制定，由于其特殊的生理结构，即血-脑屏障/血-脑脊液屏障，仅有部分药物能够进入颅内，且药物浓度及代谢不详，给结核性脑膜炎的治疗带来了困难。

一、研究亮点与创新

有许多研究目前聚焦于利奈唑胺对结核性脑膜炎的治疗效果，但利奈唑胺在血液及脑脊液中的药代动力学特征不详。本研究通过对来自南非开普敦和格切贝哈的4家公立医院登记的30名确诊为结核性脑膜炎的HIV患者进行研究，量化了利奈唑胺在脑脊液中的浓度占血液浓度的30%，且与脑脊液蛋白含量相关，在服药后24小时到达较稳定水平。此外，研究组和实验组分别给予不同剂量的利福平治疗，证明了高剂量利福平不会对结核性脑膜炎患者血清及脑脊液中利奈唑胺药代动力学产生影响。

二、主要发现与临床意义

研究结果显示，利奈唑胺在脑脊液中的浓度占血液浓度的30%，并成功建立了利奈唑胺的人群PK模型，为临床治疗中利奈唑胺应用于结核性脑膜炎治疗提供了理论依据，在治疗剂量使用上也有指导意义。同时该模型提供了一个平台，一旦建立了有效和安全的治疗靶点，就可以用于探索TBM中的替代利奈唑胺给药策略。此外该研究支持了利奈唑胺与利福霉素治疗成人TBM的持续临床评估。

三、研究局限性

虽然该研究为临床治疗中利奈唑胺应用于结核性脑膜炎治疗提供了理论依据，但模型构建中仍存在以下几点不足：

1. 研究设计和数据限制

- 非盲法的影响：研究设计部分双盲，即治疗剂量对参与者和研究者是盲的，但治疗持续时间是公开的。这种设计可能导致患者因高剂量药物使用产生心理畏惧，增加随访脱落率。

- 样本数量较小：该研究初期有30名患者，后随访第38天仅剩17名，脱落原因为死亡、药物反应、退出研究。

- 样本人群特征限制：该研究主要实验人群为HIV合并结核性脑膜炎人群，对于未合并HIV的结核性脑膜炎患者血液及颅内利奈唑胺代谢数据缺乏，待以后研究补充。

2. 研究在其他地区人群中可复制性低

- 社会因素差异：不同国家的医疗系统对医学伦理政策不同，该研究涉及频繁采集脑脊液样本，影响患者参与意愿的同时，在部分地区可能不被允许。

四、研究局限与未来方向

该研究的局限性主要包括：

1. 在第二次PK访问期间进行的稀疏血浆采样不允许对清除率的非线性进行稳健的估计；

2. PPC-csf蛋白关系的一个局限性是最小PPC固定为0，这意味着没有利奈唑胺进入脑脊液，以防止对负PPC值的估计，这在生理上是不合理的；

3. 该研究主要实验人群为HIV合并结核性脑膜炎人群，对于未合并HIV的结核性脑膜炎患者血液及脑脊液利奈唑胺代谢数据缺乏。

未来研究应进一步扩大样本量，尽量避免样本较小带来的数据偏移，同时探讨如何优化实验方案的依从性，可能需要更多的随访去了解患者不依从的原因。同时，研究对于未合并HIV的结核性脑膜炎患者血液及脑脊液利奈唑胺代谢进一步探索。

五、总结

这项研究为利奈唑胺在结核性脑膜炎治疗中的应用提供了重要的依据。明确了利奈唑胺联合利福平治疗的可实施性。随着进一步研究的深入，我们希望能对利奈唑胺在结核性脑膜炎治疗中的药代动力学更加了解，构建出更为可靠的模型，方便未来新药的评估和临床应用。

卢水华 教授

教授，主任医师，二级教授，博士生导师

国家感染性疾病临床医学研究中心副主任，深圳市第三人民医院肺病医学部主任

担任：中华医学会结核病分会候任主委，世界卫生组织全球儿童和青少年结核病工作组成员，中国防痨协会学校与儿童结核病分会主委，上海市医学会结核病学分会荣誉主委，广东省医学会结核病学分会主委，第二届国家名医获得者，上海市十佳医师，国家十三五传染病重大专项负责人，国家自然基金重大课题负责人，国家卫健委流感医疗救治专家组成员，国家自然科学基金评审专家，国家药监局新药评审专家，国家药监局医疗器械评审专家，中华医学会医疗鉴定专家，多杂志副主编、编委及审稿专家

长期致力于TB的发病机制、疫苗与诊断技术开发、流行病学及新药临床试验等领域的研究：深入开展大规模人群队列研究，明确我国大学生人群Mtb感染率和BCG保护效率；构建和组织实施“结核感染免疫诊断分层解决方案”，牵头完成我国40年来首个结核I类新药（EC）的临床试验及上市；积极探索TB防控“关口前移”新策略，建立和推广结核潜伏感染早期筛查和精准干预体系；针对当前TB防治瓶颈问题，提出的“一体化综合防控策略”为“End TB”贡献了中国原创理论和技术产品体系。主持包括国家“十三五”传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然基金重大课题在内的国家、省部和市级科研项目11项，合计研究经费超7260万元。在NEJM、Lancet、PNAS等顶级期刊发表学术论文73篇，组织撰写指南与专家共识3篇，主编专著1部。相关成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖和“上海医学科技奖”三等奖，多次被WHO指南引用

李雪影

医学硕士（呼吸内科）， 主治医师

深圳市第三人民医院肺病一科

主要研究方向：哮喘的发病机制和治疗；肺癌特异性标记物筛选；结核病的诊断和治疗等