日前，ArrowheadPharmaceuticals公布其在研RNAi疗法plozasiran用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的3期PALISADE研究结果。分析显示，试验成功达到主要终点和所有关键次要终点，plozasiran使患者的甘油三酯（TG）、载脂蛋白C-III（APOC3）水平显著下降，并使急性胰腺炎（AP）的发病率显著降低。详细数据公布于2024年欧洲心脏病学会（ESC）大会当中，并同时发表在《新英格兰医学杂志》。基于该试验积极数据，Arrowhead打算在2024年底前向美国FDA提交plozasiran的新药申请，并计划随后向其他全球监管机构寻求批准。

家族性乳糜微粒血症综合征是一种严重的罕见遗传病，可能由不同的单基因突变所引起。FCS患者具有极高的TG水平，通常超过880 mg/dL，进而导致各种严重的临床症状，包括急性和潜在致命的胰腺炎、慢性腹痛、糖尿病、肝脂肪变性和认知问题。目前，尚无疗法获美国FDA批准用于FCS的治疗。

在PALISADE研究中，75名患有持续性乳糜微粒血症的患者，被随机分配接受每三个月一次皮下注射25毫克（n=26）或50毫克（n=24）的plozasiran或安慰剂（n=25）共12个月。基线时，患者的中位TG水平为2044 mg/dL。44例患者（59%）经遗传学检测确认患有FCS，31例患者（41%）经确诊患有持续性乳糜微粒血症，可能患有FCS。

试验达成主要终点，在第10个月时，25毫克plozasiran组患者的空腹TG水平相对于基线的降低幅度为80%、50毫克组为78%、安慰剂组为17%（p<0.001）。试验开始后一个月，患者的中位TG水平就显著降低至指南规定的急性胰腺炎风险阈值以下，并且在12个月的治疗期间，患者的中位TG水平获得维持。

在第10个月时，患者的APOC3水平显著降低，25毫克plozasiran组患者的中位APOC3降低达93%，50毫克plozasiran组的中位降低达96%，此数值在安慰剂组仅为1%（p<0.001）。

▲Plozasiran治疗降低患者的TG与APOC3水平（图片来源：参考资料[2]）

此外，该试验也达成了次要终点。与安慰剂相比，接受plozasiran治疗的患者发生急性胰腺炎的风险降低了83%。在50名接受plozasiran治疗的患者中，有2名（4%）患者共发生2例急性胰腺炎；在25名接受安慰剂治疗的患者中，有5名（20%）共发生7例急性胰腺炎（HR=0.17，p=0.03）。

▲Plozasiran治疗降低患者发生急性胰腺炎的风险（图片来源：参考资料[2]）

Plozasiran在PALISADE试验中表现出良好的安全性。最常见的不良事件是腹痛、COVID-19、鼻咽炎、头痛、恶心、背痛、上呼吸道感染和腹泻。

▲Plozasiran的作用机制示意图（图片来源：参考资料[3]）

Plozasiran是一款靶向APOC3基因的潜在“first-in-class”RNAi疗法。APOC3是富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的组成部分，也是甘油三酯代谢的关键调节剂。APOC3通过抑制脂蛋白脂肪酶分解TRL以及肝脏受体吸收TRL残留物来增加血液中的甘油三酯水平。Plozasiran治疗目标是通过下调APOC3降低甘油三酯水平，并将脂质恢复到更正常的水平。在多项临床研究中，plozasiran显示可降低FCS、严重高甘油三酯血症（SHTG）和混合性高脂血症患者的甘油三酯和多种致动脉粥样硬化脂蛋白。

近年来，区别于传统降脂药物、通过寡核苷酸调节基因表达的降脂疗法蓬勃发展，目前全球已有2款核酸类降脂疗法获批上市，近10款已处于临床中后期研发阶段。其中4款疗法针对新兴靶点脂蛋白（a）——Lp（a）来起作用；此外，通过调节APOC3来降低甘油三酯、通过调节血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）降低多种脂质，也是常见策略。此外，相较于传统小分子药物，这些核酸类降脂疗法普遍更长效，有助于在一定程度上简化患者血脂管理。

每季度一次，持久降低胆固醇！潜在“first-in-class”疗法登《新英格兰医学杂志》