Neurosci Bull最新丨许均瑜、李海峰、陈玉静：mPFC-BLA神经环路调控孤独症模型小鼠的焦虑表型

内侧前额叶皮层-基底外侧杏仁核神经环路调控Shank3 InsG3680孤独症模型小鼠的焦虑表型

The Medial Prefrontal Cortex-Basolateral Amygdala Circuit Mediates Anxiety in Shank3 InsG3680 Knock-in Mice

冯佳斌^1,2,3 • 许均瑜^1,2,4 • 李海峰¹ • 陈玉静⁵

¹浙江大学医学院附属儿童医院康复科，脑科学与脑医学学院，国家儿童健康临床研究中心，杭州 310003，中国

²浙江大学教育部脑与脑机融合前沿中心，良渚实验室，脑机智能国家重点实验室，杭州 311121，中国

³浙江大学国家卫生健康委、中国科学院医学神经生物学重点实验室，杭州310058，中国

⁴香港科技大学（广州）教育科学学院，数理教育基柱，广州 511453，中国

⁵首都医科大学宣武医院中医科，北京100053，中国

第一作者：冯佳斌

通讯作者：许均瑜、李海峰、陈玉静

孤独症是一种以社交障碍和兴趣受限/重复行为为特征的神经发育障碍性疾病。除了核心症状外，孤独症还经常表现出不同的精神障碍，比如焦虑。焦虑是孤独症的主要共病症状之一，共病率约为40%。焦虑是在没有直接威胁的情况下出现的一种高度觉醒和警觉状态，它加剧了孤独症的核心症状，也增加了孤独症正确诊断和治疗的难度。然而孤独症与焦虑共患病的原因尚不清楚。

SHANK3是一种兴奋性突触后支架蛋白，可以与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）和N-甲基-D-天冬氨酸受体 （NMDAR）相互作用，对突触的发育和功能至关重要。大量研究证明Shank3基因突变是孤独症的单基因致病因素。Shank3 InsG3680基因突变在患有孤独症的两兄弟中通过遗传测序方法检出，该基因突变敲入小鼠表现出了异常的社交和焦虑样行为，是研究孤独症焦虑行为的可靠遗传模型。

本研究从前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）和基底外侧杏仁核（basolateral amygdala，BLA）两个脑区入手，通过光纤记录、免疫荧光染色、化学遗传、光遗传学等系列研究手段对Shank3 InsG3680小鼠焦虑的神经机制进行了探索。

光纤记录与c-Fos染色实验发现Shank3 InsG3680小鼠BLA锥体神经元的过度兴奋参与焦虑的发生，通过抑制BLA锥体神经元的兴奋性能够缓解小鼠焦虑表型。

电生理结果发现BLA锥体神经元兴奋性输入增多与抑制性输入减少。

此外，进一步研究发现Shank3 InsG3680小鼠中mPFC对BLA的前馈抑制减少，光遗传学激活mPFC-BLA投射能够拯救小鼠的焦虑表型。

图1 该示意图说明了Shank3 InsG3680基因敲入（InsG3680^+/+）小鼠焦虑的神经机制。BLA的过度兴奋和mPFC-BLA环路的改变参与了InsG3680^+/+小鼠的焦虑发生。通过抑制BLA锥体神经元的兴奋性和增强来自mPFC的前馈抑制，可以缓解焦虑行为。箭头的粗细表示连接的强度。PNs代表锥体神经元，INs代表中间神经元。