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近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表了一项关于基因疗法ATSN-101治疗Leber先天性黑矇（LCA）患者的1/2期临床试验结果。研究表明，这种基因疗法能够显著提高GUCY2D基因突变导致的LCA患者的视力，部分患者在接受最高剂量治疗后，视力甚至提高了10000倍。研究结果表明，基因疗法为LCA患者带来了复明的希望。

Leber先天性黑矇（LCA）是一种早发的遗传性视网膜疾病，会导致严重的视功能损害。在有效的治疗手段广泛应用之前，许多患儿在孩童时期就已经成为了法定盲人。目前已知有27个LCA的致病基因，其中GUCY2D基因突变约占LCA患者的11.7%。基因治疗为LCA患者带来了复明的希望，2017年，首个基因疗法voretigene neparvovec-rzyl获美国FDA批准用于治疗RPE突变引起的LCA。

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此次研究共招募了15例GUCY2D基因突变的LCA患者，其中包括3例儿童。所有患者均存在视力严重丧失问题，最佳视力≤20/80。研究分为两个阶段，第一阶段为剂量递增阶段，共有3个队列（9例）患者接受了3种递增剂量的ATSN-101治疗，分别为1.0×10^10 μg/眼（低剂量）、3.0×10^10 μg/眼（中等剂量）、1.0×10^11 μg/眼（高剂量）。第二阶段为剂量扩增阶段，分别有1个成人队列（3例）和1个儿童队列（3例）接受了高剂量治疗。

研究结果显示，治疗后1个月，患者症状即可得到改善，并且这种改善效果至少维持了12个月。接受高剂量治疗的患者，在第12个月时，相比于未治疗眼，治疗眼的暗适应全视野刺激阈值（FST）改善了20.3 dB（即视力改善了100倍），其中2例患者视力改善超过40 dB（即视力改善了10000倍）。相比之下，未治疗眼仅改善了1.1 dB。

安全性方面，研究共观察到了68起不良事件，其中56起与外科手术相关，4起与试验用药相关，包括眼部炎症、虹膜睫状体炎和玻璃体炎，均未超过2级，无严重不良事件与试验用药相关。

这项研究结果显示，对于GUCY2D基因突变的LCA患者而言，采用ATSN-101基因治疗12个月后患者耐受性良好，无药物相关的严重不良事件，且接受高剂量治疗的患者视网膜敏感性临床显著性改善持续存在。研究为LCA患者带来了新的治疗希望，并为进一步的临床试验奠定了基础。

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研究团队表示，尽管他们预估基因治疗可在很大程度上改善LCA患者的视力，但试验开始前，他们并不确定对于失去“光明”十多年的患者来说，他们的眼睛是否会对治疗有反应。令人欣慰的是，基因治疗的效果非常显著。

考虑到最近临床试验的成功，以及已积累的经验，有望为20%因遗传性视网膜变性而失明的婴幼儿带来治疗希望。当前的任务是完善治疗方法，明确治疗安全性，并在疾病早期开启治疗。此外，研究团队还希望治疗方案能应用于其他先天性视网膜导致失明的疾病中。

参考

Yang P, Pardon LP, Ho AC, et al. Safety and efficacy of ATSN-101 in patients with Leber congenital amaurosis caused by biallelic mutations in GUCY2D: a phase 1/2, multicentre, open-label, unilateral dose escalation study. Lancet. 2024;404(10456):962-970. doi:10.1016/S0140-6736(24)01447-8

柳叶刀重磅研究：基因疗法将先天性黑矇患者视力提高了1万倍