作者 | 刘双娟、刘诗平

前言

解没食子链球菌（S.gallolyticus）属于牛链球菌群，为D群链球菌，牛链球菌群有四个DNA族。DNAI族(cluster)包括动物来源的马肠链球菌（备注：牛链球菌和马肠链球菌属于同一菌种，且马肠链球菌具有优先命名权）。

DNAⅡ族包括解没食子链球菌，含3个亚种：解没食子链球菌解没食子亚种（以前称为牛链球菌生物型I）、解没食子链球菌巴斯德亚种（以前称为牛链球菌生物型Ⅱ-2）以及解没食子链球菌马其顿亚种。

DNAⅢ族包括小儿链球菌（以前称为牛链球菌生物型Ⅱ-1），其中包括2个亚种：小儿链球菌小儿亚种与小儿链球菌大肠亚种；DNAⅣ族包括不解乳酸链球菌。

大家比较熟知的是解没食子亚种：具有炎症作用及原致癌性，与结直肠癌发病有高度相关性。而巴斯德亚种，多分离来自腹膜炎、脾脓肿、新生儿败血症、脑膜炎、尿路感染等。

由于该菌的特殊性，实验室初次分离时积极与临床沟通，解释其可能的来源，最终顺藤摸瓜锁定了该菌的原发病灶。

案例经过

病史简介：

患者，男性，51岁，因血糖升高半年余，夜尿增多1月余于2022年2月11日入住内分泌科，患者有咳嗽、咳痰，多为白痰，咳嗽伴胸痛。

既往史："肝硬化"病史30年，自诉已治愈。

查体：

①T36.5℃ P 108次/分 R 20次/分BP 123/58mmHg；

②贫血貌、全身皮肤粘膜稍苍白，颈部对称无抵抗，颈静脉无充盈；

③双肺叩诊呈清音，双肺可闻及少许湿啰音，未闻及胸膜摩擦音；

④心律齐，心音有力，未闻及杂音，无心包摩擦音；

⑤腹软，左上腹轻压痛，无反跳痛、肌紧张，腹部无肿块；

⑥肝脾肋下未及；

⑦双下肢无水肿；

实验室检查：

①常规：WBC 9.8×10⁹/L，N% 86.5%,Hb 104g/L，D-Dimer3.16 mg/L；

②炎症指标：ESR 91mm/H，CRP 89.76mg/L，PCT 0.179ng/mL，SAA 311mg/L；

③生化指标：肝肾电解质基本正常，血糖8.1mmol/l↑，白蛋白27.5mol/l↓；

④肿瘤标志物：CA125 56.39U/mL↑，NSE:18.04ng/mL↑；

⑤网织红细胞计数：Ret%3.2，未成熟红细胞增多，铁蛋白1583.7ng/mL↑↑；

⑥G、GM试验、呼吸道七项病毒抗原检测、肺炎支原体抗体均阴性；

胸部CT：

①右肺及左肺下叶多发小结节，Lung-RADS2类，考虑增殖钙化灶，建议年度随访；

②右肺上叶纤维灶，主动脉瓣钙化；

③扫及脂肪肝，胆囊结石；

心电图：提示QTc间期延长；

临床初诊断：

1.2型糖尿病 2型糖尿病性视网膜病变？2型糖尿病性肾病？

2.咳嗽待查：1）肺部感染？2）慢性支气管炎？3）哮喘？4）肺结核？

3.贫血待查：缺铁性贫血？

4.低蛋白血症。

5.胃炎？返酸、厌油、上腹部疼痛"病史1+月。

6.脂肪肝。

7.胆囊结石。。

患者于入院后2月11日、2月13日各送检1套血培养。2月13日送检血培养于0.66天报阳（见图1）。

图1 血培养阳性瓶生长曲线

涂片革兰染色镜检，镜下可见大量革兰阳性球菌，短链状排列（见图2），电话告知临床医生，上报危急值；血培养瓶转种血平板，7%CO₂、35℃环境孵育24小时可见小、灰白、草绿色溶血不明显的菌落（见图3），经VITEK2 GP卡和MALDI-TOFMS均鉴定为：解没食子链球菌巴氏亚种。

图2 血培养阳性培养物革兰染色

图3 35℃、7%CO₂孵育培养24小时菌落

敏试验采用梅里埃链球菌药敏板条ATB STREP，由于折点覆盖问题补充了四环素、红霉素、克林霉素的KB药敏试验。药敏试验判读标准采用CLSI M100 2021版草绿色链球菌群的折点标准，药敏结果见表1：

表1 解没食子链球菌药敏试验结果

三、诊断治疗过程

2月11日：患者入院当晚夜间出现发热，最高体温38.5℃，无畏寒、寒战，感尿痛、送检血培养一套、尿常规、尿培养;感厌油、反酸、上腹部不适,完善腹部彩超和胃肠镜检查。追踪检查：尿常规白细胞3+、腹部彩超提示脾大、实质内低回声。

2月12日：午间出现吐词欠清，无口角流涎，神经内科会诊考虑：急性脑梗死？建议完善头颅CT。头颅CT：老年性脑改变，未见出血，拟给予抗血小板聚集等治疗；考虑患者肺部感染，启动莫西沙星抗感染。

2月15日：莫西沙星抗感染4天体温仍波动在37-39.1℃，感染科会诊后考虑泌尿道感染、细菌性肺炎，建议更换抗菌药物为头孢他啶；患者出现右下肢疼痛，并进行性加重；

结合入院D-Dimer升高，完善右下肢深静脉血管彩超：血栓形成；血培养电话回报结果为链球菌后再次心脏听诊：主动脉瓣听诊区可闻及吹风样杂音，感染性心内膜炎？后完善心脏彩超（经胸）：瓣膜未查见赘生物；粪便隐血阳性，且入院时肿瘤标志物升高，需警惕消化道出血或肿瘤可能。

2月17日：临床根据血培养药敏结果将抗菌药物调整为头孢唑林后体温峰值明显下降，抗感染有效。此时患者吐词欠清较前缓解。患者感尿痛较前明显缓解，无尿频、尿急。尿培养因用药后送检，未检出目标菌。

2月20日：为明确原发感染病灶，患者转至上级医院，心脏彩超（经食管）：主动脉瓣查见赘生物。体外循环心内直视下行“主动脉瓣机械瓣置换、主动脉瓣赘生物清除术、三尖瓣成型、房间隔缺损心内直接缝合术”，经治疗后患者循环功能稳定，出院的主要诊断有：

1、感染性心膜炎：主动脉瓣赘生物、主动脉瓣二叶瓣畸形、主动脉瓣重度关闭不全、二尖瓣中度反流、心功能Ⅲ-Ⅳ级；

2、先天性心脏病房间隔缺损（继发孔型）。

3、脓毒血症（血培养：解没食子链球菌巴氏亚种）。

4、感染性休克。

5、多发脾梗死。

6、脑梗死。

7、2型糖尿病。

8、双肺肺炎。

9、低蛋白血症。

10、泌尿系感染。

11、双肾多发结石。

12、右肺及左肺下叶多发小结节。

13、胆囊结石。

14、右胫腓干动脉血栓形成。

3月5日：患者入住我院胸心外科。治疗上：

①完善心脏彩超、心电图。血常规、降钙素原等辅助检查。

心脏听诊：心率约90次/分，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。

心脏彩超：主动脉瓣换瓣术后：心脏各腔室大小正常。左室收缩功能正常；左室松弛性下降。心包积液。

实验室检查：WBC 5.5×10⁹/L，N% 73.9%,CRP 40.24mg/L，PCT 0.103ng/mL，血培养培养5天：阴性。

②遵上级医院出院医嘱，继续予以万古霉素抗感染治疗、华法林抗凝治疗，并予以利尿、控制血糖、营养支持等治疗。

3月13日：患者体温稍有反复，胸壁伤口处有少许淡黄色渗出物，最高体温38.6℃，WBC 2.2×10⁹/L，N% 72.6%,CRP 26.38mg/L。经药学科会诊后将抗菌药物调整为头孢曲松2g治疗，维持其余治疗，患者体温逐步降至正常，治疗10余天后好转出院，门诊随访。

案例分析

链球菌是皮肤、口腔的正常菌群之一，也是肺部感染、心内膜炎、皮肤软组织感染的重要病原体，当患者出现链球菌血流感染时应仔细询问近期有无咽痛，牙痛，牙龈肿痛，有无手术、外伤、皮肤破损等，同时也应加强查体如心脏听诊。

本例患者血培养检出解没食子链球菌，考虑到该菌的特殊性，明确它的来源便尤为重要。临床根据该患者的病史考虑该菌的可能来源有：感染性心内膜炎？肺部感染？泌尿道感染？脾脏有占位不排除脾脓肿伴菌血症？同时粪便隐血阳性和肿瘤标志物有升高，消化道肿瘤待排。最终通过心脏听诊和心脏彩超（经食管）查见主动脉瓣赘生物而锁定了菌的来源。

感染性心内膜炎（IE）在发热待查中占有重要地位，其中超声心动图应作为发热待查患者的一个常规检查项目，同时经胸超声心动图对心内膜炎瓣膜异常的灵敏度在70%左右，而经食管超声心动图，可提高灵敏度至90%以上^[1-2]。

根据2023年国际心血管感染性疾病学会（ISCVID）出台的2023Duke-ISCVID感染性心内膜炎诊断标准^[³^]，该病例满足1个主要标准（超声心动图显示赘生物）+4个次要标准（先天性心脏病、体温>38℃、动脉栓塞、血液微生物培养阳性），符合IE的临床诊断标准。

根据热病-抗微生物治疗指南：感染性心内膜炎（天然瓣膜），在等待培养结果时进行经验治疗：首选万古霉素+头孢曲松或万古霉素+庆大霉素，覆盖常见的链球菌、肠球菌、葡萄球菌。

若病原体是草绿色链球菌、牛链球菌，且青霉素MIC<=0.12ug/mL，首选青霉素G1200万~1800万+庆大霉素1mg/kg，治疗两周；或青霉素G1200万~1800万治疗四周；或头孢曲松2g治疗四周。若存在过敏则使用万古霉素。

本次分离的解没食子链球菌青霉素MIC0.12ug/mL，明确病原菌后选用的万古霉素，起点过高不适宜，后经调整为头孢曲松足疗程抗感染后患者好转出院。

在临床工作中，当我们分离到临床少见菌或特殊菌时应积极与临床医生沟通，一同探寻菌的来源与去路，该患者住院期间出现脑梗死、脾梗死、右下肢血栓，由此高度怀疑是菌栓经全身血液循环播散至多个部位。同时若单纯抗感染治疗不能解决问题时外科手术清除必不可少。

同时，该患者发热初期仅送检了一套血培养（培养结果为阴性），造成了病原菌的漏检，因此在临床实践中应推荐双瓶双套送检，若怀疑感染性心内膜炎，应于第一天内间隔1小时采血1次，共三次，次日无细菌生长，再重复采血2套。

同时后续随访发现该患者粪便隐血长期阳性，在我院肛肠科行直肠镜检查：据肛缘10cm可见肿物隆起，呈环状，硬质，活动度差，触之易出血，高度怀疑直肠肿瘤，后患者及家属要求转上级医院检查治疗，最终确诊为直肠恶性肿瘤。

总结

感染性性心内膜炎（IE）是一种严重和比较常见的感染性疾病，临床医生对该病警惕性不高和认识不足，导致该病漏诊误诊比较常见。

2023年颁布的Duke标准中2-3套血培养和超声心动图检查是IE最重要的诊断方法。本次案例患者发热初期临床查体不仔细、血培养送检套数不足导致了IE早期诊断的延迟。

牛链球菌引起的菌血症与肝胆疾病、结直肠病变和感染性心内膜炎相关^[^4-8^]，不同的亚种与特定的疾病之间也存在着一定的关联：解没食子亚种(SGSG)菌血症多与感染性心内膜炎和结直肠癌相关，巴氏亚种(SGSP)和婴儿链球菌多与胆道感染和胆胰癌相关^[^9-13^]。

有研究表明解没食子链球菌所致感染性心内膜炎较易发生于有糖尿病、结肠疾病或肝硬化病史的老年男性，该病例患者有糖尿病基础、肝硬化病史是其高危人群。

患者出院后门诊定期随访口服抗凝药物的使用，但忽略了住院期间粪便隐血多次阳性的病史，患者历经一年后因便血才行直肠镜检查，某种程度上还是由于对该菌的认识和重视不足。

解没食子链球菌准确鉴定到种和亚种至关重要。近年来，质谱技术普遍应用于临床，不同厂家的的鉴定准确性参差不齐，某些国产质谱仪甚至无法进行亚种的识别。

陈铭等人对分离的26株解没食子链球菌进行16SrRNA测序验证后发现生化鉴定的准确度为92.3%，2株解没食子亚种误鉴定为巴氏亚种^[1²^]。因此该菌分类学的变化及表型和基因分类的鉴定困难，使得解没食子链球菌在鉴定方面仍存在挑战。

点评专家：张利军 重庆医科大学附属第二医院医学检验科

链球菌是引起成人菌血症和感染性心内膜炎（IE）的重要革兰阳性球菌，其中牛链球菌群虽然临床相对少见，但它与结肠肿瘤关系密切。反之，因肠道肿瘤或炎症性肠病导致结肠黏膜损伤的患者，也有出现IE的倾向。

成人IE的管理措施包括及早诊断、规范抗菌治疗及尽快手术等。本病例从血培养检出解没食子链球菌入手，抽丝剥茧，不仅顺藤摸瓜提示临床发现了感染性心内膜炎，最终在IE控制后，又最终确诊了直肠肿瘤。

通过本病例的学习，大家应对牛链球菌群菌血症的特殊性更引起高度的重视。

[1]左正琴,许志刚.经胸与经食管心脏超声检查感染性心内膜炎的诊断价值[J].国际感染病学(电子版),2019,8(03):34-35.

[2]郑哲岚,童紫莺,黄志良,等.经胸与经食管心脏超声检查感染性心内膜炎的诊断价值[C]//中国超声医学工程学会超声心动图专业委员会;2007:2.

[3]FowlerVG, Durack DT,et al. The 2023 Duke-International Society forCardiovascular Infectious Diseases Criteria for InfectiveEndocarditis: Updating the Modified Duke Criteria. Clin Infect Dis.2023 Aug 22;77(4):518-526. doi: 10.1093/cid/ciad271.

[7]LazarovitchT, Shango M, Levine M, Brusovansky R, Akins R, Hayakawa K, LephartPR, Sobel JD, Kaye KS, Marchaim D. The relationship between the newtaxonomy of Streptococcus bovis and its clonality to colon cancer,endocarditis, and biliary disease. Infection. 2013 Apr;41(2):329-37.doi: 10.1007/s15010-012-0314-x. Epub 2012 Aug 11. PMID: 22886774.

[11]SillanpääJ, Nallapareddy SR, Singh KV, Ferraro MJ, Murray BE. Adherencecharacteristics of endocarditis-derived Streptococcus gallolyticusssp. gallolyticus (Streptococcus bovis biotype I) isolates to hostextracellular matrix proteins. FEMS Microbiol Lett. 2008Dec;289(1):104-9. doi: 10.1111/j.1574-6968.2008.01378.x. PMID:19054100.

[12]陈铭,丁秀荣,于艳华等.慢性肝病患者合并解没食子酸链球菌血流感染的临床特征分析[J].北京医学,2021,43(07):628-631.DOI:10.15932/j.0253-9713.2021.07.010.

[13]CorredoiraJ, Alonso MP, García-Garrote F, García-Pais MJ, Coira A, RabuñalR, Gonzalez-Ramirez A, Pita J, Matesanz M, Velasco D, López-ÁlvarezMJ, Varela J. Streptococcus bovis group and biliary tract infections:an analysis of 51 cases. Clin Microbiol Infect. 2014 May;20(5):405-9.doi: 10.1111/1469-0691.12333. Epub 2013 Aug 30. PMID: 24033711.

1例解没食子链球菌血流感染的来源探索