【第四届检验与临床（心血管疾病）案例展示全国决赛稿件】
作者 | 方靖舒1，林思阳2
患者唐某某，男，81岁，因“左半结肠腺癌术后3年余，复发转移1年余”入院。排除治疗相关禁忌后，予西妥昔单抗靶向治疗和信迪利单抗免疫治疗。治疗后1周，患者出现全身乏力、双下肢轻度凹陷性水肿、腹泻等不适，复查实验室指标，发现心肌标志物、心肌酶谱等指标明显升高，考虑使用免疫检查点抑制剂（ICIs）引发的免疫相关性心肌炎，于是展开对心肌标志物、心肌酶谱、心电图等指标进行监测和分析。
免疫检查点抑制剂（ICIs）是肿瘤领域的重要治疗药物，一方面提高了肿瘤患者的生存期，另一方面在治疗过程中也出现了相关不良事件（irAEs），其中包括了心血管系统的不良事件，最常见的心血管系统并发症是心肌炎。免疫相关性心肌炎临床表现往往不典型，缺乏特异性，容易漏诊误诊，但是致死率很高，所以早期识别和及时治疗是非常重要的。
患者2018-6-22在外院行左半结肠腺癌手术，术后病理：降结肠中分化腺癌，肿瘤浸润浆膜下层，可见脉管癌栓，未见神经侵犯。淋巴结无癌转移（0/8），另见纤维脂肪组织浸润性/转移性癌。术后未行化疗，自行口服中药治疗。2020-1-21因复查CEA增高住院，行PET/CT提示降结肠癌术后，直肠右旁淋巴结转移，L5椎体骨转移？考虑肿瘤复发并侵犯直肠右侧。
2020年1月至2020年11月行16次化疗，具体化疗方案为伊立替康+贝伐珠单抗。2021年1月至2021年9月在外院门诊口服卡培他滨化疗。2021-10-1始于我院肿瘤内科一区予贝伐珠单抗靶向治疗，同时予曲氟鸟苷替匹嘧啶片治疗3程。3程后出现2度白细胞减少、2度接近3度血小板减少。2022-3-14至2022-04-27在我院行直肠病灶姑息性放疗，同时予升血、止痛等对症支持治疗。放疗结束后复查影像学检查示直肠病灶较前缩小，但肺部病灶较前增多，建议患者后续继续行靶向及免疫治疗。
既往有高血压病史30年，最高160mmHg，口服硝苯地平缓释片Ⅱqd，控制尚可。冠心病病史2年，口服田七胶囊、阿托伐他汀治疗，现已停用。2021.12在我院住院发现肌酐升高，最高180umol/L，后复查较前下降。否认肝炎、结核等传染病病史，否认糖尿病病史，2018年行结肠癌手术，2010年行痔疮手术，1968年行腰椎手术，2017年行右侧疝气手术。
入院查体：T:36.6℃P:77次/分R:20次/分BP:129/75mmHg。神清，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。专科检查：PS评分1分，NRS疼痛评分2分，腹部可见手术疤痕，腹平坦，右下腹部轻度肌紧张，麦氏点轻微压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，肠鸣音弱，余未见明显异常。
入院后完善相关检查。
血常规：白细胞计数2.80*10^9/L↓；红细胞计数2.99*10^12/L↓；血红蛋白94g/L↓；血小板计数75*10^9/L↓；粒细胞计数1.54*10^9/L↓。
血生化：血脂六项：高密度脂蛋白胆固醇0.85mmol/L↓；载脂蛋白A10.70g/L↓。
肝功全套,血K.NA.CL.CA.P.MG,血糖(空腹),肾功四项：总蛋白59.3g/L↓；白蛋白35.1g/L↓；间接胆红素4.8umol/L↓；肌酐109umol/L↑。
消化道肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段13.20ug/L↑；糖类抗原CA19-9186.00U/ml↑；糖类抗原CA72-4＞250.00U/ml↑；癌胚抗原271.00ug/L↑。
凝血四项：血浆纤维蛋白原4.01g/L↑。尿常规+分析：尿潜血+-↑。
心肌标志物未见异常、大便分析（仪器法）+隐血未见明显异常。
心电图：窦性心动过缓。根据实验室检查结果，考虑放化疗后骨髓抑制，予对症升白、升血治疗，择期复查血常规，限期化疗、免疫治疗及靶向治疗。
2022-05-28复查血细胞分析：*白细胞计数20.38*10^9/L↑；*血红蛋白95g/L↓；*血小板计数75*10^9/L↓；粒细胞计数17.99*10^9/L↑，开始行5-FU(减量40%)联合西妥昔单抗靶向治疗+信迪利单抗免疫治疗，辅以止吐、护胃、护肝等治疗。
2022-06-02患者出现全身乏力，双下肢轻度凹陷性水肿，腹泻等症状，查血常规：超敏C反应蛋白检测,血细胞分析：C-反应蛋白170.47mg/L↑；*白细胞计数35.61*10^9/L↑；*红细胞计数2.81*10^12/L↓；*血红蛋白92g/L↓；*血小板计数64*10^9/L↓；粒细胞比率95.1%↑；粒细胞计数33.86*10^9/L↑。血生化：*丙氨酸氨基转移酶92U/L↑；*天门冬氨酸氨基转移酶248U/L↑；*尿素10.53mmol/L↑；肌酐129umol/L↑；*钾3.37mmol/L↓；碳酸氢根21.2mmol/L↓；*乳酸脱氢酶694U/L↑；*α羟基丁酸脱氢酶403U/L↑；*肌酸激酶9232U/L↑；肌酸激酶同工酶105U/L↑。心肌标志物：肌钙蛋白-hs0.585ng/ml↑；肌红蛋白810.3ng/mL↑；肌酸激酶同工酶15.17ng/ml↑；降钙素原3.56ng/ml↑；B型钠尿肽前体3152.00pg/ml↑。
2022-06-03查甲功五项：甲功5项：*促甲状腺激素0.30uIU/mL↓；*三碘甲状腺原氨酸0.61nmol/L↓；*甲状腺素35.06nmol/L↓；*游离三碘甲状腺原氨酸3.32pmol/L↓。心电图：窦性心动过缓；ST-T改变。超声心动图：符合冠心病心脏改变。主动脉瓣退行性变并返流（轻）。左心舒张功能减低，收缩功能正常范围低值，EF51%。经过分析，考虑出现免疫相关性心肌炎，给予甲泼尼龙琥珀酸钠80mg/d静脉注射；合并有腹痛、腹泻、感染指标升高，使用头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗，辅以蒙脱石散止泻。后继续复查心肌标志物、心肌酶谱水平呈稳步下降趋势。
2022-06-08复查B型钠尿肽,心肌标志物：肌钙蛋白-hs0.222ng/ml↑；肌红蛋白168.8ng/mL↑；B型钠尿肽前体1458.00pg/ml↑，心肌酶谱：乳酸脱氢酶437U/L↑；*α羟基丁酸脱氢酶259U/L↑；肌酸激酶同工酶41U/L↑，C-反应蛋白5.82mg/L；*白细胞计数18.27*10^9/L↑，各项指标较前明显下降，患者腹痛腹泻症状较前明显好转，将予甲泼尼龙琥珀酸钠改为40mg/d，停用抗生素。
2022-06-11查心肌标志物未见明显异常，心肌酶谱基本正常，将甲泼尼龙琥珀酸钠改为20mg/d。患者免疫治疗后出现相关性心肌炎，永久停用信迪利单抗。
2022-06-14行第2次西妥昔单抗靶向治疗。
2022-06-15复查心肌标志物和感染指标无明显异常。
2022-06-16患者未诉特殊不适，办理出院。
患者在靶向治疗、免疫治疗以及化疗1周后出现乏力、双下肢凹陷性水肿、腹泻等不适。实验室检查结果心肌标志物、心肌酶谱指标明显升高，特别是高敏肌钙蛋白升高，提示发生急性心肌损伤，需要重点鉴别心肌损伤的原因：
1.结合患者有冠心病史，首先需要排除急性冠脉综合征（ACS）引起的心肌损伤，ACS症状明显，最先出现的症状是胸痛，常伴有发热、心动过速和心律失常，患者常有烦躁不安、出汗、恐惧或濒死感。心电图往往会出现特征性改变：①ST段抬高呈背弓向上型，非ST段抬高型心肌梗死呈水平或压低；②病理性Q波；③T波倒置。患者无胸痛表现，心电图的改变也不支持该诊断。
2.患者白细胞、PCT、CRP升高，不除外感染性心肌炎。感染性心肌炎主要是由病毒诱发，也可由其他病原体引起，比如细菌、立克次体、衣原体等。多数患者在发病前有发热、全身疼痛、咽痛、腹泻等症状。常出现心律失常症状，如第一心音明显减弱、舒张期奔马律、心包摩擦音、心脏扩大。心电图常可出现以下改变：①窦性心动过速、房室传导阻滞、、窦房阻滞、束支阻滞；②多源、多对、成对期前收缩、自主房性或交界性心动过速、阵发性或非阵发性室性心动过速、房扑或室扑、房颤或室颤；③两个以上导联ST段呈水平型或下斜型下移≥0.05mV或ST段抬高或出现异常Q波。有相关的病原学依据，也支持该诊断。该患者无发热、咽痛等前驱表现，无病毒性心肌炎的心电图的改变，亦无病原学诊断依据支持，所以不考虑感染性心肌炎。
3.从患者近期用药情况来看，会不会是使用抗肿瘤药物引起的呢？信迪利单抗属于免疫检查点抑制剂（ICIs），使用过程中可引起免疫相关性不良事件，可累及皮肤、胃肠道、心脏、内分泌、肺等多个系统。患者使用免疫抑制剂后出现腹泻症状，不除外免疫抑制相关性肠炎。感染指标升高，也有可能是免疫抑制治疗后，肠道机会性感染引起的肠炎。除此之外，甲功五项结果提示甲状腺功能减退症，考虑累及内分泌系统。结合患者临床表现、实验室检查、心电图、用药史，以及用药后出现多个系统并发症，因此考虑心肌损伤是免疫相关性心肌炎引起的。
从检验的角度，我们应该加强与临床的沟通，一起参与对使用免疫检查点抑制剂的管理。因为免疫性心肌炎发生的早期症状往往不明显，心电图及超声心动图也缺乏特异性。心脏核磁检查可以显示心肌损伤部位，且能显示心肌水肿程度，对心肌炎有诊断价值，但心肌核磁检查并非常规检查项目，且费用较高，很多时候可能不会优先做该项检查。
心肌活检是诊断心肌炎的金标准，如显示有心肌炎性细胞浸润，且有心肌损害的特征，可诊断心肌炎。但是该项目为有创检查，当患者症状不明显的时候，或者患者不耐受的时候，一般也不会常规行该项目检查。这给临床的诊断带来困难，容易漏诊误诊。
心肌标志物，特别是高敏肌钙蛋白的升高，是心肌损伤的特异性标志物，心肌出现轻微损伤即可升高，还可伴有B型钠尿肽、心肌酶谱的升高，这些指标升高可以反映患者心脏受累，为临床的诊治提供思路。
对于使用ICIs抑制剂的患者，在监测过程中，若发现心肌标志物、心肌酶谱、B型钠尿肽升高等心肌损伤的情况，我们可以主动联系临床，注意警惕免疫相关性心肌炎的发生，以便临床早期诊断和及时治疗，改善预后。
免疫检查点抑制剂(ICIs)主要分为三类，分别是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）以及程序性死亡受体配体（PD-L1）。信利迪单抗属于PD-1，是一种单体糖蛋白，表达于T淋巴细胞、NK细胞、B细胞、树突细胞、单核细胞和肿瘤细胞上。
ICIs引起的心肌炎发病机制仍未清楚，目前认为肿瘤本身及免疫治疗均可能激活T细胞群的克隆，T细胞群可迁移到心肌细胞中，因与心肌细胞主要组织相容性复合物Ⅰ呈现相同的抗原，从而可引起交叉反应导致心肌炎。ICIs相关性心肌炎发生率为0.09%-1.14%，但死亡率高达50%。早期鉴别诊断，并及时治疗，可减轻不良反应，改善患者的预后。
从接受ICIs治疗到出现心肌炎的时间间隔差异很大，81%的心肌炎出现在用药后3个月内，发病时间相对早于其他器官免疫不良反应。临床上可呈无症状、轻微症状、明显症状或暴发性心肌炎表现。初起症状多为非特异性，易被忽视，如乏力、心悸和气短等，进一步发展可能出现端坐呼吸、下肢浮肿，甚至猝死等临床表现，ICIs免疫相关性心肌炎的诊断基于用药史、临床特征、心脏生物标志物、心电图和影像学检查。
有研究表明，ICIs相关性心肌炎患者有90%以上有心肌标志物水平的升高，心肌标志物水平的升高程度反映了心肌损害的程度，通常暴发性心肌炎患者心肌标志物水平升高明显。此外，心肌标志物水平一定程度上反映预后，有研究表明肌钙蛋白T>1.5ng/mL时发生主要心血管事件的风险增加4倍。
根据2018年ASCO管理指南建议,肌钙蛋白(cTn)可用于指导免疫相关性心肌炎的诊断和治疗,但是cTn水平升高提示心肌损伤,缺少特异性。除心肌标志物升高外，几乎所有患者伴有B-型钠尿肽前体的升高，但是对诊断心肌炎缺乏特异性。
此外，还可以通过心电图、超声心动图、心脏MRI等指标的变化进行诊断。在ICIs相关性心肌炎的管理策略上，推荐主动监测方案（见图1），即在每个周期治疗前进行基线的评估，监测心电图、心肌标志物、CK、D-二聚体超声心动图等指标，在治疗中出现相关症状或体征时以及治疗后对上述指标进行复查，以便早期识别心肌炎，及时进行治疗。
图1 ICIs相关心肌炎主动监测方案
治疗上，停用ICIs，首选激素治疗。对于轻症型心肌炎推荐静脉注射甲基强的松龙1-2mg/kg/d，病情改善后开始减量，每1-2周减量1次，建议至少持续4-6周。对重症型和危重型心肌炎患者推荐静脉注射甲基强的松龙（1g/d）冲击治疗3-5天，病情改善后甲基强的松龙改为1-2mg/kg/d，减量过程可能持续6-8周，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。
本病例患者因“左半结肠腺癌术后3年余，复发转移1年余”入院。在使用信利迪单抗免疫治疗联合西妥昔单抗靶向治疗过程中，患者出现乏力、双下肢水肿、腹痛临床表现，结合实验室检查心肌标志物、B-型钠尿肽前体的升高，以及心电图的变化，较早发现相关性心肌炎，并及时使用甲泼尼龙进行治疗，患者的情况很快得到好转。
本案例提示我们，ICIs在使用越来越广泛的同时，免疫相关性不良事件也越来越多，特别是免疫相关性心肌炎，致死率极高。我们应加强对肿瘤使用免疫抑制剂的管理，治疗前对患者心肌标志物、心肌酶谱、心电图、超声心动图等指标进行监测作为基线，治疗后或者治疗过程中患者有突发乏力、胸痛、胸闷、水肿等不适时，复查监测指标，一旦监测有心肌标志物等指标的升高，心电图或超声心动图有新发的异常，应警惕免疫相关性心肌炎发生，以便早期诊断及时治疗，改善患者的预后。
参考文献
[1] Kuhnly, NM, Coviello, J. Immune Checkpoint Inhibitor-Related Myocarditis: Recognition, Surveillance, and Management. CLIN J ONCOL NURS. 2022; 26 CLIN J ONCOL NURS.
[2] National Comprehensive Cancer Network. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768.
[3] 免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（2020版）[J].中国肿瘤临床,2020,47(22):1158.
[4] 肖乾凤,王斯,刘燕扬,等.免疫检查点抑制剂相关性心肌炎的诊治[J].心血管病学进展,2022,43(07):610-614.
[5] LiuG,ChenT,ZhangX,Hu B, Shi H.Immune checkpoint inhibitor-associat
edcardiovascular toxicities: A review. Heliyon. 2024 Feb9;10(5):e25747.