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2024年9月11日，强生（“Johnson & Johnson”）宣布美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准Tremfya（guselkumab，古塞奇尤单抗）用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎 (UC) 成人患者。
公司声称，Tremfya是首个也是唯一一个获批用于治疗活动性溃疡性结肠炎的针对白细胞介素 23（IL-23）的双重作用抑制剂，此次获批巩固了强生在炎症性肠病领域的领导地位。
关于古塞奇尤单抗
古塞奇尤单抗是全球首个获批的白介素23（IL-23）抑制剂，可选择性结合IL-23的p19亚基，抑制其与IL-23受体的相互作用，对多种自身免疫性疾病具有良好疗效；它可阻断 IL-23，同时还可与产生 IL-23 的细胞上的受体 CD64 结合。目前已获批用于治疗斑块状银屑病、活动性银屑病关节炎和UC。此外，2024 年 6 月，强生向 FDA 提交了一份补充生物制品许可申请 (sBLA)，用于治疗中度至重度活动性克罗恩病（CD）成人患者。
本次在UC的适应症获批主要基于2b/3 期 QUASAR 研究的数据，该研究评估了 Tremfya 对中度至重度活动性 UC 成人患者的疗效和安全性，这些患者对常规疗法、其他生物制剂和/或 JAK 抑制剂反应不足或不耐受。结果显示：
其中，有 50%每四周 (q4w) 接受Tremfya 200 mg皮下 (SC) 维持治疗、以及有 45%每八周 (q8w) 接受Tremfya100 mg SC维持治疗的患者，在第 44 周达到临床缓解的主要终点，而接受安慰剂治疗的患者这一比例为 19% (p<0.001)。
接受 Tremfya SC 维持治疗一年后，34% (200 mg) 和 35% (100 mg) 的患者达到内镜缓解，而接受安慰剂治疗的患者这一比例为 15% (p<0.001)。
在诱导治疗阶段，接受 Tremfya或安慰剂治疗的患者中，最常见的不良反应 (>2%) 是呼吸道感染。在维持治疗阶段，接受 TREMFYA 治疗或安慰剂治疗的患者中，最常见的不良反应 (>3%) 是注射部位反应、关节痛和上呼吸道感染。
关于IL-23 p19药物
IL-23 p40是IL-12及IL-23的共同亚基，p40抗体可同时阻断IL12及23两条免疫通路，是一种经典免疫疗法。而近年来以古塞奇尤单抗为代表的IL-23 p19抗体展现了比p19抗体更好的疗效与更高的安全性。
p19除了与p40组成IL-23这一经典炎症因子，还会与EBI3组合成为IL-39激活IL-23R与gp130，这是由血管内皮细胞等介导的重要炎症通路。IL-23与IL39均可以激活胞内的JAK-STAT信号通路，刺激IL-17A/F的分泌。
据不完全统计，目前在研的IL-23 p19药物约15种。
2023年10月，礼来的Omvoh（mirikizumab）获FDA批准上市，用于治疗中重度活动性UC成人患者，这是首个用于治疗这一患者群体的IL-23p19拮抗剂。此外，艾伯维的利生奇珠单抗是首个获得FDA批准用于治疗IBD的IL-23药物，2022年6月获批用于CD，2024年6月亦获批用于UC。
关于炎症性肠病
炎症性肠病（IBD）是一种非特异性的慢性复发性肠道炎症性疾病，通常表现为腹泻、直肠出血、腹痛、疲劳和体重减轻。目前IBD的病因和发病机制仍未被完全阐明，主流观点认为是自身免疫功能紊乱，触发异常的免疫反应，导致免疫系统攻击消化道内的正常细胞。
IBD包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。UC和CD在肠道受累位置和病理特征上有所区分：
UC会导致大肠（结肠）和直肠表层覆膜引起炎症和溃疡；
CD会导致消化道内膜发炎，炎症通常会累及消化道的深层-小肠，少数情况下还可能累及大肠和上消化道。
2019年IBD的全球患病人数约为490万，其中中国的患者数量达到了91万。从1990年到2019年，中国男性IBD发病数从每十万人1.72例上升到了3.35例，女性发病数从每十万人1.20例上升到了2.45例。当前全球IBD市场规模已增加至180亿美元。
研究表明，IBD肠道炎症发生和持续的关键是白细胞迁移到肠道组织中，这个过程依赖于内皮细胞表面的黏附分子（如VCAM-1， MAdCAM-1）与白细胞表面的整合素（由α和β亚单位构成）的特异性结合。因此，以内皮细胞表面的黏附分子和整合素为靶点，阻断二者特异性结合，可以有效治疗IBD肠道炎症。
目前，肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素12/23（IL-12/23）、白细胞黏附因子等表达升高常见于IBD疾病活动期，阻断以上细胞因子可有效阻止下游炎性反应以及白细胞趋化运动导致的肠黏膜损伤。此外，Janus激酶（JAK）/STAT通路和肠道菌群等作为靶点在IBD中的作用也逐渐被揭示。治疗指南支持的常规策略如下：
由于IBD的病因和发病机制尚不明确，无法根治，药物治疗的主要目的是减轻炎症活动、维持缓解、降低复发率及手术率。常用的治疗药物包括抗炎药，免疫系统抑制剂，抗生素，小分子口服药剂和生物制剂。
其中，相对于5-氨基水杨酸类、激素和免疫抑制剂等传统药物，生物制剂因其更为明确的疗效和良好的安全性而成为IBD的主流治疗方法。
关于强生在IBD的布局
在 IBD 领域，强生布局了TNF-α单抗英夫利西单抗以及戈利木单抗，两种药物在2023年的销量均超过20亿美元。除古塞奇尤单抗外，首个IL-12/23单抗 Stelara（乌司奴单抗）以及 口服IL-23拮抗剂 JNJ-2113均在开发IBD适应症。此外，公司还在针对复发患者开发古塞奇尤单抗与戈利木单抗的复方制剂（JNJ-8408）。
据不完全统计，目前强生在炎症性肠病领域布局的药物近20种。
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