一周只上一天班？不行！ 胰岛素一周打一次？可以！

依柯胰岛素是基于脂肪酸酰化技术研发的胰岛素周制剂，以其独特的分子设计和生物技术特点，大幅延长作用时间¹（图1），开创了胰岛素治疗的新纪元。依柯胰岛素皮下注射入血后，与白蛋白强效而可逆的结合，形成稳定的储库（结合的依柯胰岛素无活性）。随着时间的推移，依柯胰岛素单体逐渐从白蛋白上解离出来，缓慢地到达靶组织，与胰岛素受体结合，发挥降糖作用²。依柯胰岛素与胰岛素受体的低亲和力，使得胰岛素受体介导的清除减慢，进一步延长半衰期²。依柯胰岛素一般经过3~4次注射后可以达到“稳态”，依柯胰岛素-白蛋白储库开始以一种稳定且持续的方式缓慢释放有活性的依柯胰岛素，如“涓涓细流”般作用于靶器官和组织，为患者提供长达一周的持续降糖支持（图2）²。

图1. 依柯胰岛素的创新分子设计

图2. 依柯胰岛素一周注射一次，如“涓涓细流”般发挥持续降糖作用

依柯胰岛素与白蛋白强效且可逆结合以及胰岛素受体介导的清除减慢是其发挥长效降糖作用的重要机制。值得一提的是，依柯胰岛素在稳态下的最大血清浓度（<500 nmol/L）远低于血清白蛋白浓度（600000 nmol/L），即使在依柯胰岛素浓度较高的情况下，与依柯胰岛素血清浓度相比，循环白蛋白池中也有>2000倍的结合位点剩余²。即使患者体内白蛋白水平下降（能量或氨基酸供应减少、肝脏合成受损、组织分解代谢增加等因素可能会影响白蛋白水平）^3,4，依柯胰岛素的降糖疗效也不会受到影响。相关研究表明，即使在晚期肾脏病患者中，白蛋白浓度降至约正常的水平一半，循环中仍有充足的白蛋白与多肽结合⁵。因此，蛋白尿、内在因素或竞争性蛋白结合不会影响依柯胰岛素与白蛋白的结合，进而不会影响依柯胰岛素的降糖疗效²。

那么，依柯胰岛素是如何实现稳定均匀控糖的呢？一方面，胰岛素的清除通过胰岛素受体介导的内化发生，依柯胰岛素与胰岛素受体的低亲和力使其清除率降低，作用速率减慢²。另一方面，循环中活性依柯胰岛素增加或减少的情况下，依柯胰岛素-白蛋白储库可作为缓冲器，减少活性依柯胰岛素的较大波动，从而稳定血糖控制⁶。

依柯胰岛素的创新分子设计，不仅在理论层面上彰显了其划时代的突破，更是在临床实证中，展现出独特的PK/PD特征优势。一项双盲、双模拟、多剂量的PK/PD研究，评估了依柯胰岛素在既往使用胰岛素治疗的2型糖尿病（T2DM）患者中的PK/PD特征，结果证实，依柯胰岛素一周一次即可平稳控糖。

在首次给药后的3～4周即可达到稳态，平均半衰期为196小时，达到最大浓度的中位时间为16小时，不同剂量组之间无显著差异（图3）²。

图3. 每周一次给药，血清依柯胰岛素的平均浓度

稳态下，依柯胰岛素的葡萄糖输注率曲线下面积在1周内的分布比例为每天12.0%~16.3%，与每天完全均匀分布14.3%的比例进行比较，仅相差-2.3%~2.0%，降糖疗效的日间分布接近平均，整个1周内的降糖疗效一致，能够满足1周的基础胰岛素需求（图4）²。

图4. 稳态下，依柯胰岛素每周一次给药，降糖疗效日间分布接近平均

基于1期临床数据构建的药理学模型显示，在稳态下，与每日一次给药的基础胰岛素相比，每周一次给药的依柯胰岛素，注射次数更少，但降糖效果相似（两者均相当于0.4U/kg/d）⁷。

为进一步了解依柯胰岛素的PK/PD特征，一项随机、开放标签、三阶段交叉研究，比较了既往使用基础胰岛素治疗的T2DM患者在大腿、腹部或上臂皮下三个常用胰岛素注射部位注射依柯胰岛素后的暴露量和降糖疗效⁸。

PK结果显示，依柯胰岛素在大腿、腹部和上臂皮下注射的总暴露量相似，各注射部位达到最大浓度的时间中位数相当，提示依柯胰岛素PK特征不受注射部位影响⁴。PD结果显示，在大腿、腹部和上臂皮下单次注射依柯胰岛素后的36小时至60小时期间，不同注射部位的降糖疗效无显著差异（图5）⁸。

图5. 在不同部位注射依柯胰岛素后36～60小时的降糖疗效相似

患者的肝肾功能状态是制定药物治疗方案时的重要考虑因素之一。一项开放标签、平行组试验评估了肝、肾功能水平对依柯胰岛素PK特征的影响。结果显示，与肝、肾功能正常的受试者相比，合并肝损伤、肾损伤受试者的依柯胰岛素暴露轻微升高⁹，对临床的影响微乎其微；证实了依柯胰岛素的PK特征不受患者肝、肾功能水平影响。根据说明书，肝、肾功能受损者无需特别调整依柯胰岛素的剂量¹⁰。

此外，在血清白蛋白水平从2.7 g/dL到5.1 g/dL的范围内，不同程度肝、肾功能受损受试者的血清白蛋白水平对依柯胰岛素的暴露量没有影响。特别是，血清白蛋白水平最低的受试者（即重度肝功能受损受试者）与肝功能正常受试者的依柯胰岛素暴露量并无差异，提示不同肝肾功能情况下，白蛋白水平变化不影响依柯胰岛素的PK特征（图6）⁹。

图6. 不同肝肾功能情况下，白蛋白水平变化不影响依柯胰岛素PK特征

结  语

依柯胰岛素通过创新分子设计和结构修饰，显著延长了作用时间，PK/PD研究数据证实，其半衰期长达196小时，整个1周内的降糖疗效一致，能够满足1周的基础胰岛素需求²。此外，依柯胰岛素在不同注射部位，以及不同肝肾功能状态的患者中，均显示出一致的PK特征^8,9，肝肾功能不全患者无需特别调整剂量。依柯胰岛素一周仅需注射一次，在提升患者使用便利性的同时兼顾疗效与安全性¹¹。依柯胰岛素的问世，无疑是胰岛素发展史上的一次重大突破，为糖尿病患者的注射体验及生活质量提升注入了新的活力，期待其能在未来的临床实践中大放异彩。

一分钟小调研

[1]Kjeldsen TB, et al. J Med Chem. 2021 Jul 8;64(13):8942-8950.

[2]Nishimura E, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021 Aug;9(1):e002301.

[3]Franch-Arcas G. Clin Nutr. 2001;20:265–269.

[4]Angelo G, et al. Intern Emerg Med. 2012, 7(3):S193-S199.

[5]Kurtzhals P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan;22(1):59-80.

[6]Pieber TR, et al. Diabetes Obes Metab. 2023 Dec;25(12):3716-3723.

[8]Plum-Moerschel L, et al. Clin Drug Investig. 2023 Feb;43(2):119-127.

[9]Haahr H, et al. Clin Pharmacokinet. 2024 Jun;63(6):819-830.

[10]依柯胰岛素注射液说明书.

[11]张赛春，等.中华糖尿病杂志, 2024, 16(6): 611-615.