磕碰造成的外伤、手术留下的伤口、随着年龄增长带来的肌肉退化，这类常见的组织损伤是生活中不可避免的一部分，损伤修复和组织再生的快慢直接影响着人体的身体状态和健康。炎症反应对组织损伤后的修复至关重要，一些临床研究表明，术后过早使用抗炎药可能会导致伤口愈合不良。因此，深入研究早期炎症是如何驱动后期组织重建，其重要性不言而喻。

良渚实验室/浙江大学医学院王迪教授课题组发现，当人体组织受到损伤，会激活巨噬细胞进入一种“超活化”状态，在细胞膜上形成GSDMD蛋白孔洞作为通道释放特定脂质分子来促进组织损伤修复。近日，团队在《自然》杂志发表该研究成果，论文题为Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair。

“超活化”带来的可能性

巨噬细胞是一种遍布人体，参与炎症反应的关键免疫细胞。GSDMD作为巨噬细胞上介导炎症反应的关键因子，在抵御病原体入侵和炎症性疾病中发挥重要功能。以往的研究认为，机体遇到危险时会促使GSDMD活化，在细胞膜上打孔形成孔道并引发细胞焦亡。

然而，课题组在实验中发现，在组织损伤修复过程中，巨噬细胞上形成的孔道并不都会导致细胞死亡。此时的巨噬细胞仍然保留特定功能并处于一种“超活化”状态。

那么“超活化”状态的巨噬细胞是如何影响组织损伤修复的呢？

课题组猜想，这种巨噬细胞是否会通过GSDMD孔道主动分泌生物活性代谢物等效应因子，来影响邻近细胞或参与塑造其所处的组织微环境呢？

沿着这条线索，课题组惊奇地发现，巨噬细胞在释放炎症因子的同时，确实也通过GSDMD分泌一些特异性的代谢物。

▲“超活化”状态的巨噬细胞可影响组织损伤修复（图片来源：原始论文[1]）

通过对体外“超活化”巨噬细胞上清液和体内肌肉间质液进行代谢组学分析，多种筛选策略的结果都指向了同一种脂质代谢物——11,12-EET，它在GSDMD激活后主动释放到损伤组织的微环境中。

神奇的“修复剂”

组织修复离不开干细胞的增殖和分化能力。这一过程中，干细胞并非“孤军奋战”，它需要周围其他细胞的协助支持。如果把干细胞比作一颗充满无限希望的种子，它的萌芽和成长离不开土壤给予养分。在这里，干细胞需要的“土壤”就是它所处的损伤微环境。

巨噬细胞作为这个微环境中的重要一员，通过分泌促/抗炎介质、生长因子和其他生物活性分子发挥一系列复杂作用，但巨噬细胞与其他细胞类型之间的代谢通讯，以及这些胞间通讯如何共同协调促进组织修复的探索较少。

因此，团队从“关键点”11,12-EET入手，采取双管齐下的研究策略，一方面通过外源性直接补充11,12-EET，另一方面通过在小鼠巨噬细胞中敲除其水解酶，从而在内源层面提升11,12-EET的含量。这两种策略的结论都有力地证明，11,12-EET在促进肌肉干细胞激活和增殖中发挥着积极的作用。

更重要的是，课题组发现11,12-EET的促再生潜力依赖于GSDMD在巨噬细胞与肌肉干细胞之间形成有效的代谢物传递通道。这一发现阐明了一种巨噬细胞和干细胞之间新型的代谢物通讯方式，拓展了我们对细胞膜上孔道功能的新认识。

多面手——11,12-EET

在组织修复过程中，由于损伤微环境中促进再生因子的浓度往往处于较低水平，机体需要依赖一系列精准调控的策略来放大这些关键信号的传导，以实现快速高效的组织修复过程。

通过分析对照和11,12-EET处理的原代肌肉干细胞的转录组数据，课题组进一步发现，11,12-EET能够帮助损伤微环境中促修复的生长因子凝聚，有效放大生长因子传导的下游信号，从而加速组织修复和再生进程。

既然11,12-EET有促进干细胞活化的能力，那么这种功能是否具有更加广泛的应用场景呢？

▲11,12-EET能够加速组织修复和再生进程（图片来源：原始论文[1]）

课题组成员将11,12-EET的治疗潜力扩展到肌肉损伤、角膜损伤和皮肤损伤多种模型中，发现11,12-EET表现出广泛的促修复功能。更令团队成员惊奇的是，它能够通过扩大肌肉干细胞储备帮助衰老小鼠恢复肌肉活力，并可以促进人肌肉组织中原代肌肉干细胞的增殖。

团队成员池哲勖说：“这为11,12-EET临床转化应用的前景提供了有力的支持，为伤口愈合、创面修复和衰老肌肉退化等病症的治疗提供了新的思路。”

原始论文：

让伤口好得快一点！《自然》论文揭秘巨噬细胞促进组织修复再生的新机制