脂肪是我们摄入营养素中重要的一部分，但是过度摄入脂肪会导致肥胖，进而导致一系列的心脑血管，代谢疾病等。随着社会生活节奏的加快，肥胖率也在逐渐的上升，肥胖症成为了重要的公共健康问题。然而，我们的大脑是如何通过脑肠轴调控肠道的脂肪吸收的具体机制尚未清楚。近日，上海交通大学瑞金医院王卫庆团队在Nature杂志发表文章《A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption》，研究了大脑如何通过迷走神经系统调控肠道的脂肪吸收，揭示了一种新的调控机制，并探索了中药葛根的主要成文葛根素其在肥胖治疗中的潜在应用。
图1 DMV 控制小肠脂肪吸收和体重增加
背侧运动核（dorsal motor nucleus of vagus, DMV）是迷走神经中枢参与到脑肠轴的重要核团，因此作者首先使用化学遗传学技术在Phox2b-cre和Chat-cre小鼠中抑制DMV神经元活动。结果发现，抑制DMV神经元后，Phox2b-cre小鼠体重增加减少，血浆甘油三酯（TG）水平降低，粪便中非酯化脂肪酸（NEFA）和TG含量增加，表明脂肪吸收减少。Chat-cre小鼠的实验结果与Phox2b-cre小鼠一致，进一步验证了DMV抑制对脂肪吸收的影响。
图2 葛根素抑制DMV活动并减少小肠脂肪吸收
之后作者通过体外电生理实验和体内注射葛根素抑制DMV神经元活动。葛根素减少DMV神经元的动作电位频率和膜电位，抑制DMV神经元活动。注射葛根素后，小鼠体重增加减少，血浆TG水平降低，粪便中NEFA和TG含量增加，小肠脂肪吸收减少。
图3 葛根素通过结合GABAA受体α1亚单位抑制DMV神经元
为了研究葛根素可能的作用靶点，作者之后使用光亲和化学方法和冷冻电镜（cryo-EM）研究葛根素与GABAA受体的相互作用。结果发现葛根素通过光亲和反应结合到GABAA受体α1亚单位。cryo-EM结构解析显示，葛根素结合在GABAA受体的特定位置，作为正向别构调节剂增强GABA诱导的电流。该结果揭示葛根素抑制DMV神经元活动的分子机制，即通过与GABAA受体α1亚单位结合抑制DMV神经元活动，提供了分子水平的证据支持其作为肥胖治疗药物的潜力。
图4 投射到小肠的DMV神经元控制脂肪吸收和体重增加
之后作者通过顺向跨突触示踪技术和化学遗传学抑制小肠投射的DMV神经元。作者在小肠注射AAV-WGA-Cre，因此可以使小肠投射的神经元表达Cre, 并在DMV注射DIO-4i以采取化学遗传的方式抑制小肠投射的DMV神经元，结果发现抑制后小鼠体重增加减少，血浆TG水平降低，粪便中NEFA和TG含量增加，小肠脂肪吸收减少。该结果确认了DMV神经元投射的特异性在脂肪吸收调控中的作用，为精准调控提供了新思路。
图5 DMV-迷走神经通路通过缩短小肠微绒毛长度来减少脂肪吸收
由于脂肪主要是靠小肠微绒毛进行吸收，因此作者也研究DMV抑制和葛根素处理对小肠微绒毛长度的影响。结果发现，抑制DMV神经元和葛根素处理后，小肠微绒毛长度显著减少，相关基因表达下降（包括Ezrin, Cdc42, Eps8和Vil1）。在DMV-GABRA1敲除小鼠中，葛根素对微绒毛长度和基因表达的影响被消除。该结果揭示了通过调控小肠微绒毛长度影响脂肪吸收的新机制，为肥胖治疗提供了新靶点。
总结图 DMV通过脑肠轴影响影响小肠脂肪吸收的机制示意图
这篇文章揭示了大脑通过迷走神经系统（DMV）调控肠道脂肪吸收的全新机制。研究发现，抑制DMV神经元活动能够减少小肠的脂肪吸收，进而降低体重增加。实验显示，葛根素作为一种天然化合物，可以通过与GABAA受体α1亚单位结合，抑制DMV神经元活动，减少脂肪吸收。通过光亲和化学方法和冷冻电镜结构解析，研究团队确认了葛根素与GABAA受体的结合位点和调控机制。此外，研究还发现，DMV神经元通过缩短小肠微绒毛的长度来控制脂肪吸收。这一发现为肥胖和代谢疾病的治疗提供了新的潜在靶点，并展示了葛根素在临床应用中的前景。
当然这项工作也留下了很多问题，GABAA受体的正向变构调节有很多，但并不是都具有降低体重的活性，说明葛根素可能通过了其他的靶点发挥作用；同时这项工作也未提及葛根素的长期效果，均需要之后的工作进行解答。
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