定位肺癌遗传易感靶点，《自然》子刊发表首个人类肺组织单细胞多组学图谱

学术经纬

2024-09-15 08:02发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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▎药明康德内容团队编辑  

肺癌是一种常见癌症，也是造成癌症死亡的主要原因。要预防肺癌发生，控烟、戒烟势在必行，因为众多研究证据表明，吸烟是肺癌的主要危险因素。但很多人从日常经验出发，常会看到从不吸烟的人也得到了肺癌，而有些常年吸烟的人却躲过了肺癌。

肺癌的发生风险同时受环境因素与个人的遗传因素影响。据估计，肺癌发生的遗传率在8%~20%。大规模基因组相关研究（GWAS）已经找到了50多个与肺癌风险有关的基因位点。但这些位点如何影响相关基因，哪些类型的细胞中相关基因的表达受到调控，以及如何与环境因素相互作用等，科学家还需要以更精密的尺度和更高的分辨率进行探索，才能从中找到精准治疗的新靶点和干预手段。

日前，美国国立卫生研究院Jiyeon Choi博士、韩国延世大学Eun Young Kim博士、Jin Gu Lee博士等合作领衔，在《自然》子刊Nature Communications上发表论文，通过单细胞多组学方法识别出了介导肺癌遗传易感性的不同细胞亚群、关键分子及信号通路，并阐明了细胞类型特异的肺癌易感基因和演变规律，提供了具有潜在临床应用价值的肺癌精准诊疗靶点和关键分子表型。

论文第一作者、现任职于中国医学科学院基础医学研究所的龙尔平研究员指出，这项研究结合了单细胞同胞转录组和表观遗传组测序技术，获得了第一个人类肺组织单细胞多组学图谱。

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▲本研究的总体思路流程（图片来源：研究作者提供）

研究团队从性别年龄匹配的吸烟与非吸烟者中收集肺组织样本，进行了单细胞同胞多组学测序，整合了117911个单细胞的高质量转录组和表观遗传组学数据，构建了人肺单细胞多组学图谱。通过跨组学的权重网络整合，鉴定出23种细胞类型，其中包括一种罕见的增殖亚群AT2-pro。

通过细胞互作分析，研究人员比较了每种细胞类型中曾经吸烟者和从不吸烟者之间的基因表达，发现了吸烟与非吸烟者显著差异的关键分子和信号通路。例如MHC-I和MHC-II通路在从不吸烟者之间显示出相反的变化方向。

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▲人类肺组织单细胞多组学（转录组和表观遗传组学）图谱（图片来源：研究作者提供）

作者进一步将肺癌的易感基因座与图谱中的顺式调控元件进行共定位，结合转录因子印迹等一系列分析，对基因座内的变异位点进行功能注释，阐明了上皮细胞和免疫细胞在肺癌演变规律的关键作用。针对转录组RNA-seq和表观遗传组ATAC-seq的数据特征，研究团队创新了一套多层次的顺式调控元件-靶基因关联算法，定位了64个肺癌易感基因，为后续的药物研发和干预提供具有潜在临床应用价值的精准诊疗靶点和关键分子表型。

作者表示，人类肺组织单细胞多组学图谱具有广阔的应用前景，与蛋白组和微生物组图谱联合，揭示不同组学层次间的互作机制，并拓展至慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病）等重大呼吸疾病，解析不同病程和表型间的分子机制。


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