▎药明康德内容团队编辑

近日，安进（Amgen）公司的科学家在预印本网站bioRxiv上发表他们的最新研究，介绍了一种名为溶酶体膜靶向嵌合体（Lysosome Membrane Targeting Chimeras，LYMTACs）的小分子技术平台。这种双特异性小分子通过与半衰期很短的溶酶体膜蛋白（LMPs）结合，可以将靶点蛋白拉到溶酶体中降解。即使靶点蛋白未被降解，将它们从细胞膜转移到溶酶体表面也能够阻断这些蛋白介导的信号传导。利用这一技术，研究人员已经在体外实验中成功抑制KRAS G12D突变体介导的信号传导。文章表示这一技术平台可用于靶向细胞内和细胞膜上的靶点蛋白，扩展可成药的靶点蛋白范围。

▲LYMTAC分子的作用机制（图片来源：参考资料[1]）

基于这一思路，研究人员设计了多种LYMTAC分子并且在体外实验中完成概念验证。为了展现其靶向难以成药蛋白的潜力，他们设计了一种能够与KRAS G12D突变体结合的LYMTAC分子。KRAS曾经是著名的“不可成药”靶点，在靶向KRAS G12C突变体获得突破后，研究人员把目光转向其它的KRAS突变体。KRAS G12D是一种锚定在细胞膜内壁的KRAS突变体，在多种癌症类型中表达。研究人员设计的LYMTAC分子在细胞培养实验中成功诱导了KRAS G12D突变体的降解。

值得一提的是，研究人员指出，LYMTAC分子即使无法导致靶点蛋白的降解，但是只要将靶点蛋白募集到溶酶体中，让它们不能在原来的位置上发挥作用，也能够达到抑制信号传导的作用。这意味着LYMTAC分子可以具有抑制信号传导的双重机制。

▲LYMTAC分子抑制信号传导的双重机制（图片来源：参考资料[1]）

文章表示，这一概念验证研究显示LYMTAC技术平台可以成为克服KRAS抑制剂耐药性的有力工具。此外，这一技术平台可以用于靶向其它细胞内蛋白或锚定在细胞膜内壁的膜蛋白，扩展可靶向蛋白的范围。